Hepatitis colestásica por virus de Epstein Barr (VEB)
Coloccini, Ricardo

INTRODUCCIÓN

La afectación hepática por el virus de Epstein-Barr (VEB) es una situación muy frecuente, la mayoría de las veces inadvertida, en el contexto del cuadro de Mononucleosis Infecciosa (MI).

El compromiso hepático exclusivo es una situación de extrema rareza, con manifestaciones clínicas y analíticas completamente diferentes a las de la mononucleosis infecciosa constituyendo un verdadero desafío diagnóstico que incluyen diversos diagnósticos diferenciales.

CASO CLÍNICO

Mujer de 23 años de edad, estudiante universitaria, sin antecedentes mórbidos de jerarquía, que consultó por cuadro de 8 días de evolución que comienza con fiebre (T° 39-40°C), malestar generalizado, artromialgias, náuseas y 3 episodios de vómitos alimenticios. De 4 días manifiesta cambios de coloración de la orina, ictericia progresiva y dolor epigástrico de intensidad leve, sin irradiación. Niega prurito, hipocolia, odinofagia, síntomas respiratorios, y urinarios.

Al ingreso impresionaba moderadamente enferma, decaída, en decúbito indiferente. Se encuentraba ictérica, febril (38°C), taquicárdica (Fc: 100 lat. /min), con el resto de los signos vitales conservados; mucosas húmedas, orofaringe ligeramente congestiva, sin exudados. No presenta adenomegalias en ningún territorio explorado, ni esplenomegalia. Hepatomegalia a 3 cm del reborde costal, de bordes romos y regulares, con consistencia blanda, ligeramente doloroso. Sin signos de hipertensión portal, edemas ni hemorragias.

En el laboratorio de ingreso: Hcto 35 % (VN 35-50%) GB: 8.700/ mm3 (VN 4000-9000/mm3), VES normal., plaquetas 132.000/mm3 (VN 150.000-300.000/mm3), función renal, glicemia e ionograma normales ,BT: 6,2 mg/% (VN hasta 1,5 mg/%), BD: 5,4 mg/%, AST: 363 (35 U/L), ALT: 308 (35 U/L), FAL: 1600 (300 U/L), GGT: 413 (50 U/L), tiempos de coagulación normales.

Se realizó ecografía abdominal que mostró hígado de estructura y tamaño normal, con vía biliar intra y extrahepática normal, vesícula alitiásica, de paredes engrosadas, edematizadas, de 13 mm; Bazo normal, sin líquido libre (ver figura 1).

Se realizó radiografía de tórax que fue normal; se solicitaron hemocultivos y  serologías virales para VHA, VHB, VHC y VIH que resultaron negativos; el  proteinograma por electroforesis mostró ligera hipergammaglobulinemia policlonal con hipoalbuminemia, FAN (positivo 1/80 moteado/homogéneo), anticuerpos anti músculo liso (positivo específico de actina), anticuerpos antimitocondriales, pANCA, LKM1 y anti DNA  negativos. Se solicitó dosaje de sales biliares que fueron de 16,5 (VN: 0-10).

Evolucionó clínicamente de manera favorable, con reducción de la sintomatología, pero con persistencia de la fiebre. Se constata al 4° día esplenomegalia sin adenomegalias. En el laboratorio hepático, en cambio, se observó durante los primeros días una disminución de las transaminasas, con aumento de las cifras de FAL, GGT, bilirrubina total a predominio directo (figura 2 y 3).

Por sospecha de obstrucción de la vía biliar no objetivada por ecografía se realiza colangiografía por Resonancia Magnética Nuclear (colangio RMI) que muestra vía biliar intra y extrahepática normal, con hepatoesplenomegalia marcadas (figuras 4 y 5).

Posteriormente se realizó frotis de sangre periférica que informó leucocitosis (GB: 11.000/mm3) con linfomonocitosis marcada (mononucleares 72%) y linfocitos reactivos (36%).

Se decide realizar monotest que resultó positivo y serología específica para VEB que arrojó resultado compatible con infección aguda por el mismo (IgM VCA 1/125, IgG VCA 1/100, IgG EA 1/50, IgG EBNA no reactivo) arribándose al diagnóstico de Hepatitis Colestásica por el VEB.

DISCUSION

El VEB es un virus de la familia herpersviridae (subfamilia gamma), de distribución universal, vinculado  con la MI con anticuerpos heterófilos positivos que suele aparecer durante la adolescencia o adultez temprana. También se lo ha vinculado a procesos neoplásicos linfoproliferativos y autoinmunitarios.

Se denomina también virus herpes humano tipo 4, tiene ADN doble cadena, rodeado de una cápside proteica más una envoltura lipídica con glucoproteínas. El genoma es de 184 Kb, codificando al menos 100 proteínas.

Su seroprevalencia es muy alta a nivel mundial. Se hallan anticuerpos en el 90-95% de los adultos, siendo más temprana la adquisición en los países subdesarrollados. Aproximadamente el 50% tiene anticuerpos a los 5 años, mientras que el segundo pico de incidencia se encuentra en la adolescencia. El periodo de incubación es variable, pero oscila en los 30 días. Se transmite a través de las secreciones como la saliva mediante el beso, el compartir alimentos o el contacto íntimo. Tiene alto tropismo por las células epiteliales  y los linfocitos B. Los linfocitos B infectados (por la interacción entre el CD21, que es el receptor del C3 b en los LB, con la GP350 del VEB) presentan los antígenos a los linfocitos T citotóxicos provocando una intensa respuesta de los mismos (linfocitos atípicos), al mismo tiempo que se desencadena la respuesta humoral, tanto inespecífica (anticuerpos heterófilos), como específica.

Esa respuesta logra erradicar la gran mayoría de linfocitos B infectados, pero una mínima parte quedará quiescente (latencia), resultando en una infección crónica e incurable. El curso será con reactivaciones asintomáticas (se desconocen los mecanismos de reactivación), dónde el individuo se vuelve contagioso a través de sus secreciones, siendo esto más frecuente en inmunodeprimidos. La primoinfección tiene expresión variable dependiendo de la edad a la cual se adquiere. Los niños pequeños pueden adquirirla sin sintomatología alguna, teniendo incluso monotest negativo, debido a la baja sensibilidad que exhibe la prueba a corta edad.

La forma típica (más común en adolescentes y adultos jóvenes), denominada mononucleosis infecciosa, se caracteriza por la triada característica de dolor de garganta, fiebre alta y adenomegalias dolorosas distribuidas en todo el cuerpo, con compromiso variable del estado general, que puede variar de astenia leve a la postración. La incidencia de hepatomegalia no supera el 10-15%, y es dolorosa en la mayoría de los casos. La ictericia solo aparece en un 5%. La esplenomegalia, si se busca con detenimiento, se encuentra hasta en la mitad de los casos, es máxima en la segunda semana de enfermedad y regresa a los 7-10 días siguientes.

En el laboratorio se destaca la presencia de linfomonocitosis atípica, neutropenia, anemia leve, plaquetopenia leve en la mitad de los casos, elevación leve de transaminasas en más del 80% (x3) y monotest positivo (Anticuerpos heterófilos, en el 90% de los casos). La especificidad del monotest es muy alta cuando el cuadro es típico, pero se reduce sensiblemente cuando cabe la posibilidad de presentar un cuadro secundario a un síndrome linfoproliferativo, una hepatitis aguda y algunas enfermedades autoinmunes como la hepatitis autoinmune (falsos positivos). En tales situaciones es determinante la solicitud de los anticuerpos que miden la respuesta humoral específica contra el VEB como la IgM e IgG anti cápside viral (VCA), IgG anti antígeno temprano (EA) e IgG anti antígeno nuclear del VEB (EBNA). Estos últimos, cuando son positivos, permiten precisar el tiempo de evolución que lleva la infección, determinando si se trata de una primoinfección o una infección crónica latente o en estado de reactivación.

El compromiso  hepático por el VEB puede ser variable. En la mayoría de los casos lo hace a manera de un daño indirecto y se expresa como hipertransaminasemia leve en el contexto de la infección aguda (80%). Por otro lado, puede hacerlo de forma florida, con ictericia, aumento marcado de las enzímas de colestasis y las transaminasas, constituyendo un cuadro de hepatitis colestásica y/o granulomatosa, como el cuadro que presentamos. No se puede pasar por alto la posibilidad de gatillar una respuesta autoinmunitaria, latente hasta el momento de la infección, que afecte predominantemente al hígado.

Con respecto a la hepatitis colestásica, una revisión basada en reportes de casos del año 2006 (n: 24) describe a la misma como un cuadro benigno, autolimitado, que afecta predominantemente a mujeres (58%), de una edad promedio de 20 años, con fiebre, ictericia y esplenomegalia como manifestaciones predominantes (comienzo atípico), con cifras promedio de Bilirrubina total de 12 mg%, de transaminasas de 180 UI/L y de FAL de 750 UI/L. Como dato adicional característico se hallaba aumento del espesor de la pared de la vesícula biliar en un 40% de los casos.

La patogenia no se conoce con precisión, pero hay varias hipótesis. La más avalada es que se trata de una alteración en el polo biliar del hepatocito, producto de un aumento de citoquinas proinflamatorias en el medio, ocasionado por la infiltración por células mononucleares (Linfocitos T CD8+ y Natural Killer) en los sinusoides y espacios porta. Esto llevaría a un estancamiento de la bilis en su sitio de origen y se traduciría bioquímicamente como cualquier otro tipo de colestasis. Otras hipótesis vigentes son la infección de los conductillos biliares y una reacción por autoanticuerpos.

A la histología se pueden hallar numerosas anormalidades, como pueden ser la infiltración sinusoidal en “fila india”, por células mononucleares. También se observa con frecuencia infiltración de los espacios porta, necrosis hepatocitaria leve, tumefacción colangiolar, y más raramente, formación de granulomas.

Los fenómenos autoinmunitarios han sido extensamente estudiados en los pacientes con infección por el VEB, encontrándose relación con enfermedades como el Lupus Eritematoso Sistémico, la Tiroiditis de Hashimoto, la Hepatitis Autoinmune, el Síndrome de Sjögren, entre otros. Mascia y colaboradores, en el año 2008, publicaron un trabajo que consistió en determinar autoanticuerpos en 54 pacientes con diagnóstico de infección aguda por VEB, encontrando positividad en un 60%, tanto de FAN, como de ENA. Pero llamativamente, ninguno desarrolló enfermedades autoinmunes en el periodo de seguimiento (5 años). Por lo tanto, se cree que para que una infección aguda por VEB desencadene una enfermedad autoinmune, es necesaria la coexistencia de otros factores ambientales y/o genéticos.

Dentro de las complicaciones más temidas se encuentra la ruptura esplénica, la cual es más frecuente entre la 2° y 3° semana del período de estado, y se manifiesta por dolor agudo en hipocondrio derecho, irradiado a hombro homolateral y al resto del abdomen, acompañado de descenso del recuento de glóbulos rojos y hemoglobina. También puede evolucionar a un cuadro de hepatitis severa con insuficiencia hepática, pero es más característico de los estados de inmunodeficiencias severas. Una complicación poco común, pero temida, es la infección crónica activa por el VEB, que afecta predominantemente al hígado y posee elevada mortalidad. Ha sido vinculada con la hepatitis autoinmune, de la cual debe ser discriminada para no incurrir en errores terapéuticos.

No existen hasta el momento evidencias acerca de un tratamiento efectivo de esta condición, habiendo solo un caso reportado en la literatura de trasplante hepático luego de insuficiencia hepática secundario a hepatitis por VEB. La resolución del cuadro se logra espontáneamente, sin secuelas, en un lapso variable de tiempo que puede prolongarse hasta los 40-45 días.

CONCLUSION

Creemos que debe prestarse especial énfasis a datos clínicos como la fiebre elevada persistente, los pródromos intensos como malestar general, astenia e hiporexia marcados, y los hallazgos en la analítica de rutina como la alteración de la fórmula leucocitaria, plaquetopenia y la evidencia de colestasis por sobre los indicadores de necrosis.

Así mismo, no debe olvidarse que el VEB es uno de los gatillos ambientales más conocidos de trastornos autoinmunitarios, dentro de las que se incluye a la hepatitis autoinmune, por lo que el seguimiento de estos pacientes, y más aun lo que poseen autoanticuerpos positivos, debe prolongarse más allá del período de manifestaciones clínicas.

El seguimiento de estas recomendaciones, y el ordenamiento de la sistemática de estudio de estos pacientes, permitirá arribar al diagnóstico etiológico en la mayor parte de los casos.


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