Hepatitis virales

Conceptos importantes para tener en cuenta

Dr. Fernando Bessone

Docente de Gastroenterología (Universidad Nacional Rosario)

La hepatitis viral es un proceso inflamatorio que afecta específicamente al hígado y puede ser producida, entre otras causas, por distintos tipos de virus. La nomenclatura internacional acepta actualmente la participación de cinco de ellos, los cuales son denominados con las primeras cinco letras del abecedario: A, B, C, D y E. Los virus A y E son de transmisión fecal-oral mientras que los restantes se contagian predominantemente por sangre.

La hepatitis E no se ve en nuestro país y es endémica en algunos países de África y en la India. Habitualmente se presenta en forma epidémica. Su curso clínico y evolución es similar al de la hepatitis A.

El virus D, también llamado Delta, tampoco se ve en Argentina y se caracteriza por ser un virus RNA defectivo que necesita del Virus B para poder manifestarse. Se suele ver en drogadictos y en zonas de alta endemicidad para la hepatitis B como ocurre en el sur de Italia. Este virus se introduce en las partículas HBsAg vacías circulantes y puede presentarse clínicamente como una coinfección o una sobre infección Delta con diferentes grados de severidad. En la Argentina únicamente vemos en la práctica clínica hepatitis relacionadas con los virus A, B y C.

Virus de la hepatitis A (HAV)

Este es un virus RNA del grupo de los picornavirus, que generalmente compromete a niños y gente joven. Tiene un predominio estacional que fundamentalmente se ve en épocas de lluvias abundantes. Esta es la explicación del porque la hepatitis A ocurre mayormente en los meses de Marzo y Abril y en zonas donde se contaminan las napas de agua debido a un mal tratamiento de las excretas. La enfermedad tiene un periodo de incubación de alrededor de 30 días y los síntomas característicos son fiebre, ictericia de piel y mucosas asociada a hipocolia. Frecuentemente comienza con dolor abdominal, nauseas, vómitos y decaimiento general. Este cuadro suele durar pocos días y desaparecer para dar lugar a la ictericia, que hace su aparición aproximadamente una semana después del comienzo de los síntomas. Si bien no se describen formas crónicas, existe una mínima posibilidad de evolución a un cuadro fulminante (1 en 1000 casos). Este cuadro es grave y se asocia a una alta tasa de mortalidad. Si bien el hígado puede regenerar y el paciente recuperarse espontáneamente, habitualmente necesitan de un transplante hepático para sobrevivir. Desafortunadamente, la hepatitis a virus A continúa siendo la causa más frecuente de transplante hepático en la Republica Argentina. A pesar de esto, la evolución de la enfermedad es esencialmente benigna en más del 99 % de los casos. Pueden existir además otras formas clínicas de presentación:

prolongada (con transaminasas elevadas más allá de los 5 meses), colestática, clínicamente con prurito intenso y asociada a predominio de fosfatasa alcalina y GGT con transaminasas muy poco elevadas, bifásica o en doble lomo, la cual se caracteriza por una reactivación del laboratorio hepático entre la 4 y 8 semana de comenzado el cuadro y sobre todo una vez que este estaba en vías de normalización (tanto clínico como de laboratorio). Por último aquella rara forma asociada a fenómenos extrahepáticos, los cuales están relacionados más frecuentemente con la aparición de compromiso medular (anemia aplásica) y neurológico (mono y polineuritis).

Dado estos antecedentes, la vacunación es mandatoria en todo niño después del año de vida y debe aplicarse una dosis al día cero y otra a los 6 meses.

La vacuna es muy inmunogénica y no necesita control de anticuerpos post-vacunación.

Virus de la hepatitis B (HBV)

La Hepatitis B es producida por un virus DNA que tiene una estructura molecular distinta al HAV, la cual gracias a su cápside de cobertura posee resistencia a la destrucción inducida por desinfectantes comunes (por ejemplo alcohol). Este virus se inactiva en estufa a 160º C, o bien a través de la desinfección con hipoclorito de sodio. Estas características hacen que pueda vivir entre 7 y 10 días en una gota de sangre seca. Además en su interior presenta una partícula core, la cual lleva la información genética a través de una doble cadena de DNA. Un antígeno llamado “e“(HBeAg) de interfase, utilizado en la práctica clínica como marcador de replicación viral activa, circula pegado al core y sirve como blanco de la respuesta inmunológica llevada a cabo por los linfocitos T citotóxicos (virus no citopático).

De 100 personas que se infectan con el virus B, sólo 35 hacen una Hepatitis aguda sintomática, mientras que las restantes se inmunizan en forma asintomática. (IgG anti-core positivo). Los pacientes portadores de este anticuerpo suelen alarmarse cuando se les comunica sobre dicha portación (generalmente detectado al donar sangre), debido a que no recuerdan haber tenido nunca un cuadro de hepatitis. Su significación clínica tiene que ver con una cicatriz de memoria inmunológica y no con enfermedad activa.

Por su parte, del 35% que desarrolla una hepatitis sintomática (fatiga, adinamia, ictericia, mialgias y frecuentemente artralgias que preceden en semanas la aparición del cuadro), sólo el 5% hará formas crónicas, las cuales de no ser tratadas, pueden evolucionar a cirrosis en alrededor de un 40% y a hepatocarcinoma en un 10 % de los casos.

Actualmente existen en el comercio drogas que pueden frenar la enfermedad en la mayoría de los pacientes tratados. Este concepto no significa “curación”, sino “remisión”, dado que solo un porcentaje no superior al 10% negativizará el HBsAg luego de un tratamiento con respuesta satisfactoria (respuesta total). Únicamente el 35-40% puede inactivar la enfermedad y así permanecer de por vida con HBsAg positivo en suero, transaminasas normales, desarrollo de anticuerpo anti-e (HBeAc), carga viral de HBV no detectable e histología sin actividad inflamatoria (respuesta parcial). De todas formas, el enorme avance realizado por la investigación virológica y farmacéutica, ha hecho que hoy contemos con un gran arsenal terapéutico compuesto por fármacos antivirales e inmunomodulares, dentro de los cuales el Interferón pegilado y algunos nucleósidos análogos son los más utilizados. (Aprobados por FDA: Entecavir, Adefovir, Lamivudine y Telvivudine)

Por otra parte, debemos conocer también que existen vacunas específicas para prevenir la hepatitis B y que si bien deben ser administradas preferentemente a grupos de riesgo (personal que trabaje con sangre, adictos endovenosos, homosexuales, etc.), también debieran aplicarse en edad pre-adolescente, dado que actualmente la vía de contagio heterosexual es una de las más frecuentes.

La vacuna consta de tres dosis: día cero, 30 y 180 donde se aplica la dosis final de refuerzo. La tasa de respuesta en anticuerpos es alta y más del 95% estará protegido por un mínimo de 5 años, tiempo donde deben titularse nuevamente los anticuerpos y de acuerdo al resultado (> o < a 10 UI/L), indicar un nuevo plan de refuerzo. Desafortunadamente, un pequeño porcentaje de personas (2-3%), no desarrollará anticuerpos debido a falta de receptores para la vacuna.

Virus de la hepatitis C

Este virus es el más joven de todos, es un RNA que pertenece a la familia de los Flavivirus y fue descubierto por un grupo de investigadores californianos en 1989. La aparición de hepatitis aguda sintomática es infrecuente (10%), tanto que la mayoría de los portadores del virus no recuerda haberla padecido. La situación habitual es que el paciente curse con un cuadro asintomático o bien desarrolle algo de astenia y orinas oscuras que resuelven en pocos días. Si frente a esta clínica el paciente no consulta al médico, la enfermedad no será detectada y más del 75% de ellos desarrollaran formas crónicas con distinto grado de evolución y pronóstico.

Desafortunadamente, esta ausencia de síntomas hace que muchos enfermos lleguen a la fase cirrótica totalmente asintomáticos y debuten con una complicación de su cirrosis (Ascitis, sangrado variceal y/o encefalopatía hepática). Esta frecuente situación obliga al médico a estar alerta y a no olvidar el pedido de transaminasas en forma rutinaria dentro de los exámenes comunes de laboratorio. El complemento con la ecografía hepática suele ser de mucha utilidad, debido a que un porcentaje alto de los casos cursan con HCV RNA positivo y transaminasas normales. En estos casos la ecografía puede detectar esteatosis (más frecuentemente asociada a genotipo 3) o bien los característicos ecos gruesos sugestivos de hepatopatía crónica.

El marcador serológico para diagnosticar virus C es actualmente el ELISA III; sin embargo el estudio virológico confirmatorio del HCV RNA por PCR se hace mandatario en todos los casos de ELISA (+) debido a que alrededor de un 20% de ellos cursará con PCR (-). Estos son los casos que curaron un hepatitis aguda C y portan el ELISA como un anticuerpo de cicatriz inmunológica. El estudio del HCV RNA también tiene mucho valor diagnóstico frente a la sospecha de una hepatitis aguda con ELISA para HCV (-) debido a que este marcador tiene un periodo de ventana de cuatro semanas hasta positivizarse. En estos casos, la cuantificación del RNA se transforma en la única herramienta diagnóstica.

Otro concepto importante a tener en cuenta es que este virus una vez instalado en nuestro organismo puede producir en diferentes individuos distintos grados de enfermedad hepática en un mismo periodo de tiempo. Este punto de vista se comprende mejor cuando uno observa la historia natural de la enfermedad. Si tomamos por ejemplo 100 personas infectadas con HCV, únicamente el 20 % de ellas desarrollará cirrosis hepática en un periodo no inferior a 20 años. Por otra parte, alrededor de un 40 % de los casos tendrá un cuadro de hepatitis crónica de evolución benigna, bajo grado de daño hepático y probablemente sin necesidad de tratamiento antiviral.

La gravedad de la enfermedad muchas veces depende de factores externos

(ingesta diaria de elevadas cantidades de alcohol) y otras, de factores relacionados con el mismo paciente (inmunidad innata). El sistema inmunológico juega un papel relevante en la evolución a la cronicidad y sobre todo en el mayor o menor grado de agresividad que este adopte dentro del hígado. Este es un punto de constante investigación debido a que muchos pacientes por razones que aún se desconocen, no fabrican la suficiente cantidad de un tipo específico de anticuerpos (Linfocitos CD4) que logren eliminar al virus en forma definitiva luego del episodio inicial de hepatitis aguda C.

Este virus tiene 6 genotipos distintos, los cuales presentan características diferentes en relación a la respuesta al tratamiento. Desafortunadamente, el tipo 1 es el más frecuente en nuestro medio (60-70 %) y al mismo tiempo el de menor respuesta a las terapéuticas actuales (entre 40-55% según el nivel de la carga viral). Por su parte, los genotipos 2 y 3 son mucho más sensibles y con ellos pueden obtenerse respuestas vecinas al 85%.

El esquema de elección continua siendo el Interferón Pegilado y la Ribavirina, utilizado durante 12 meses para el genotipo 1 y 6 meses para los genotipos 2 y 3.

Recientes investigaciones han mostrado que algunos pacientes con genotipo 1 y carga viral baja, quienes negativicen el HCV RNA dentro de las primeras 4 semanas, obtendrán una respuesta virológica sostenida con solo 6 meses de tratamiento. Por otra parte, también existen estudios clínicos que han demostrado que un gran porcentaje elevado de los pacientes con genotipo 2 y 3 pueden llegar a la curación con solo 3 meses de tratamiento.

Varios trabajos en curso sobre nuevos fármacos dados por vía oral (inhibidores de proteasas y polimerasas), y asociados al interferón han mostrado superar el 60% de respuesta sostenida que mostró hasta ahora el esquema asociando interferón pegilado - ribavirina.

Debido a que el virus de la hepatitis C tiene una alta capacidad de mutación, el desarrollo de una vacuna específica se hace dificultoso; no obstante, las investigaciones en este campo se encuentran sumamente adelantadas, indicando que probablemente en un futuro inmediato, también dispongamos de vacunas específicas para este virus.

Debemos recordar que a solo 17 años del descubrimiento del HCV, hoy sabemos que un alto porcentaje de los pacientes portadores de hepatitis crónica tienen un curso benigno y que más de la mitad de aquellos que presentan una enfermedad activa se curan con tratamiento antiviral. Sin embargo, dada la enorme cantidad de portadores de HCV en el mundo (> a 200 millones), la cirrosis a virus C es todavía la causa más frecuente de transplante hepático en la mayoría de los centros del planeta. Este procedimiento es actualmente exitoso en un alto porcentaje de los casos y logra una calidad de vida similar a cualquier persona no transplantada.

A pesar del enorme conocimiento ganado en la última década sobre el comportamiento del virus de la hepatitis C, tanto en el terreno virológico como terapéutico, aún continúan existiendo puntos obscuros que la ciencia continua sin poder aclarar. A pesar de estos escollos, la intensa investigación desarrollada en el campo de la biología molecular y el farmacoterapeútico darán seguramente respuesta al gran grupo de pacientes que aún no se han podido beneficiar con la curación.

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Dr. Fernando Bessone

Docente de Gastroenterología (Universidad Nacional Rosario)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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