Resumen Terapéutica Futura en hepatitis C

Dres. Esteban González Ballerga, Omar Galdame y Hugo Tanno

El tratamiento actual de la infección crónica por HCV es la asociación de interferón pegilado alfa 2 (a ó b) asociado a Ribavirina. Este esquema terapéutico es efectivo en el 50% de los pacientes (1).

La alta frecuencia de fenómenos adversos, excluye a la gran mayoría de los pacientes con enfermedad avanzada y obliga frecuentemente a reducir la dosis terapéutica. Estas dificultades sumadas a los costos estimula la investigación de nuevas drogas.

El estudio de nuevos fármacos está destinado a la búsqueda de drogas similares a las actuales con menos efectos adversos y al desarrollo de nuevos fármacos antivirales que actúen sobre la maquinaria replicativa del HVC. El desarrollo de diferentes inhibidores de las enzimas que el virus emplea en su replicación, abre expectativas en su uso terapéutico solo o asociado, o bien como complemento de la ya probada eficiencia del IFN Peg/Ribavirina (2).

Drogas de efecto similar a las ya en uso

Interferones: existen varios interferones cuya acción pareciera superar al interferón convencional, sin embargo la falta de pegilación limita su eficacia. Tal es el caso del Interferón de consenso (Valeant) que se halla en fase comercial en ciertos países en el mundo. Ninguno de estos fármacos pareciera competir con los interferones pegilados actualmente en uso.

Una droga que ha suscitado real interés es el interferón asociado a la albúmina: albuferon (Human Genomic Science/Novartis). Esta proteína recombinante de 87.5 kDa unida al interferón le confiere una mayor vida media que la unión con el polietilenglicol. En estudios en Fase III pareciera tener una eficacia similar a los interferones pegilados con la ventaja de poder usarse cada dos semanas (3-5). La frecuencia de efectos adversos no es despreciable razón por la cual se encuentran en marcha estudios en Fase III con mayor número de pacientes.

Drogas parecidas a la Ribavirina: El Viramide es una prodroga de la Ribavirina que presenta menores niveles en los glóbulos rojos disminuyendo la hemólisis (6). Sin embargo estudios en fase III demostraron que si bien disminuye la anemia, la eficacia de la droga combinada con IFN Peg en conseguir la respuesta viral sostenida (RVS) es significativamente menor al grupo control con Ribavirina. El análisis crítico muestra que esta eficacia está en relación a la cantidad de la droga en relación al peso del paciente (7) (8). Actualmente se está evaluando esta posibilidad en un estudio multicéntrico en Fase III.

Drogas agonistas de los receptores Toll-like (TLR)

La droga más estudiada es la CPG 10101 (Actilon-Coley Ph Group) que siendo un agonista sintético del TLR9 que ha demostrado ser un inductor de la respuesta en Th1 mejorando la respuesta innata y adaptativa. Ensayos recientes han demostrado que asociado al IFN Peg y Ribavirina logra un descenso >2 log de la respuesta virológica temprana en el 86% de pacientes con genotipo 1 no respondedores a un tratamiento previo con IFN Peg/Ribavirina (9-10). No existen resultados con estudios que incorporen mayor número de pacientes.

Drogas antivirales inhibidoras de las enzimas del HVC

Inhibibidoras de las proteasas: las que se encuentran en fases más avanzadas de estudio son los inhibidores de las proteasas NS3/NS4. Las dos que han completado estudios en Fase II son el SCH503034 (Schering Plough)(11-12) y el Vx-950 (Vertex)(13-14). El mecanismo de acción estaría vinculado a que la proteasa NS3/NS4D inhibe el factor 3 regulador del IFN (IRF-3). La potente actividad antiviral de estas drogas en combinación con el interferón resultaría en una significativa caída del RNA del HCV, que permitiría alentar una erradicación de la infección a las 12 semanas. El SCH503034 ha completado una Fase II con 48 semanas de tratamiento en pacientes con genotipo I cuyos resultados todavía no se conocen. No obstante en el resumen presentado con 12 semanas de tratamiento se observaba en pacientes no respondedores previos a IFN peg/Ribavirina una negativización del RNA del HCV por PCR del 40%(15). La demora en comenzar estudios proyectados en Fase III hacen presumir que la eficacia de esta droga asociada al tratamiento IFN Peg/Ribavirina actual pudiera no corresponder a las expectativas inicialmente generadas. Su asociación con fármacos como el Ritonavir(16) que inhiben la CYP450 favoreciendo su farmacoquinesia está siendo considerada.

El Vx950 combinado con IFN Peg/Ribavirina ha mostrado un descenso de 5 logs después de una semana de tratamiento (17). En un seguimiento más prolongado la existencia de mutantes no pareciera acompañarse de un “breakthrough” virológico (18). El triple plan está siendo evaluado para el inicio de nuevos estudios.

Sin embargo una preocupación en el uso de estos fármacos es que al tener una vida media muy corta necesitan ser administrados cada ocho horas vía oral (19). Una de las mayores preocupaciones están dadas por la existencia de mutantes de escape del virus generando resistencia. Estudios recientes realizados con el Vx950 parecieran demostrar que la prevalencia de mutantes deca drásticamente 3 a 7 meses después de que la terapéutica ha cesado (19). Preocupa no obstante, la aparición de rash cutáneos severos en pacientes incluidos en ensayos clínicos en curso.

Inhibidores de la RNA polimerasa

El Valopicitabine (NM283) es un nucleosido análogo con una buena inhibición de la RNA polimerasa del HCV (20). Estudios en fase 2b con dosis escalonadas usadas en combinación con la asociación de IFN Peg/Ribavirina en pacientes con genotipo 1 parecieran tener buenos resultados en la semana 24 de tratamiento, con una negativización del RNA cercana al 70% por técnicas de PCR (TAQMAN). Están pendientes resultados a la semana 48(21). La aparición de efectos colaterales se ha visto con dosis elevadas. Recientemente la FDA decuduó discontinuar los ensayos clínicos en marcha en función a efectos adversos severos.

Otras dos drogas en desarrollo son el R1626 (Roche)(22) y el HCV-796 (Viropharma)(23) que se hallan en fase I – II.

Se han ensayado además dos fármacos que actúan en la inhibición de la polimerasa que son la Ciclophilin B y la Ciclosporina A. Su acción en vivo pareciera ser inferior que los estudios experimentales.

Existen además drogas en ensayo que tratan de inhibir el ensamble del virus, así como su transporte y excreción fuera de la célula. Dado que las mismas están en fase preclínica deberán ser discutidas en próximas reuniones de consenso.

BIBLIOGRAFÍA CONSENSO HEPATITIS C

1. National Institutes of Health Consensus Development. Conference Statement: Management of Hepatitis C: 202 – June 10-12, 2002. Hepatology (2002) Vol.36 S3-20.

2. Davis G.L. Currenta and New Therapy for Hepatitis B. Postgraduate Course 2006. AASLD. 70-84.

3. Zeuzem S, Benhamou Y, Shouval D, et al. Interim (week 12) phase 2b virologic efficacy and safety results of albumin IFNa-2b combined with ribavirin in genotype 1 chronic hepatitis C infection. J. Hepatol 2006; 44: S270.

4. Rustgi V, Nelson D, Balan V, et al. A phase II dose-escalation study of Albuferon combined with ribavirin in nonresponders to prior IFN-based therapy for chronic HCV infection. J. Hepatol 2006; 44: S50.

5. Bain VG, Marotta P, Kaita K, et al. Comparable antiviral response rates with albumin interferon alfa-2b dosed at Q2W or Q4W intervals in naïve subjects with genotype 2 or 3 chronic hepatitis C. J Hepatol 2007; 46, Supl.1: S7.

6. Gish R, Arora S, Nelson D, et al. End of treatment response in therapy naive patients treated for chronic hepatitis C with Viramidine in combination with PEG-IFNa-2a . Hepatology; 2004; 388A.

7. Benamouh Y, Pockros P, Rodriguez-Torres M, et al. The safety and efficacy of Viramidine plus PEG-IFNa-2b in therapy naïve patients infected with HCV: phase III results. J. of Hepatol 2006; 44: 751S

8. Marcellin P, Lurie Y, Rodriguez Torres M, et al. The safety and efficacy of taribavirin plus pegylated interferon alfa-2a versus ribavirin plus pegylated interferon alfa-2a in therapy-naïve patients infected with HCV: phase 3 results. . J Hepatol 2007; 46, Supl.1: S7.

9. Mc Hutchison JG, Bacon BR, Gordon SC, et al. Final results of a multicenter phase 1b randomized, placebo-controlled, dose escalation trial of CPG 10101 in patients with chronic hepatitis C virus (abstract). J. Hepatol 2006; 44: S49.

10. McHutchison JG, Ghalib R, Lawitz E, et al. Early response to CPG 10101 in combination with pegylated interferon and/or ribavirin in chronic HCV genotype 1 infected patients with prior relapse response (abstract). J. Hepatol 2006; 44: S269.

11. Zeuzem S, Sarrazim C, Wagner F, et al. Combination therapy with the HCV protease inhibitor, SCH 503034, plus PEG-Intron in hepatitis C genotype-1 PEG-Intron non-responders: phase Ib results (abstract). Hepatology 2005; 42: 276A. 

12. Zeuzem S, Sarrazin Ch, Rouzier R. et al. Anti-viral activity of SCH 503034, a HCV protease inhibitor, administered as monotherapy in hepatitis C genotype-1 (HCV-1) patients refractory to pegylated interferon (Peg-IFN-a) (abstract) Hepatology 2005; 42: 233A.

13. Reesink HW, Zeuzem S, Weegink CJ, et al. Final r esults of a phase Ib, multiple-dose study of VX-950, a HCV protease inhibitor. Hepatology 2005; 42: 234A.

14. Reesink HW, Forestiere N, Weegink CJ, et al. Initial results of a 14-day study of the HCV inhibitor protease VX-950, in combination with PEG-IFNa-2a. J Hepatol 2006; 44: S272.

15. Zeuzem S, Sarrazin C, Wagoner F, et al. The HCV NS3 protease inhibitor SCH 503034 in combination with PEG-IFN-2b in the treatment of HCV-1 PEG IFN-2b nonresponders: Antiviral activity and HCV variant analysis (abstract). J. Hepatol 2006; 44: S35.

16. Kempf DJ, Chen HJ, Yeung CM, et al. Pharmacokinetic boosting of VX-950, an inhibitor of HCV protease, by co-dosing with ritonavir. J Hepatol 2006; 44: S4.

17. Reesink HW, Zeuzem S, Weegink CJ, et al. Initial results of a 14-day study of the hepatitis C virus inhibitor VX-950, in combination with peginterferon-alfa 2a (abstract) J Hepatol 2006; 44: S272.

18. Lawitz EJ, Rodriguez Torres M, Muir A, et al. 28 days of the protease inhibitor VX-950, in combination with PEG-IFNa-2a and ribavirin effects. Gastroenterology 2006; 131: 950.

19. Kieffer T, Sarrazin C, Bartels D, et al. Wild-type HCV of dosing with VX-950 in patients with genotype 1 HCV (abstract). J. Hepatol 2006; 44: S7.

20. Zhou XJ, Afdhal N, Godofsky E, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of Valocipicitabine (NM283), a new nucleoside HCV polymerase inhibitor: Results from a phase I/II dose-escalation trial in patients with HCV-1 Infection. J Hepatol 2006; 42: 626.

21. Lawitz E, Nguyen T, Younes Z, et al. Clearance of HCV RNA with valocipitabine (NM283) plus peg-interferon in treatment-naïve patients with HCV-1 infection: results at 24 and 48 weeks. . J Hepatol 2007; 46, Supl.1: S9.

22. Roberts S, Cooksley G, Shaw D, et al. Interim results of a multiple ascending dose study of R1626, a novel nucleoside analog targeting HCV polymerase in chronic HCV patients (abstract). J Hepatol 2006; 44: S269.

23. Chandra P, Raible D, Harper D, Speth J, Villano S, Bichier G. Antiviral activity of the non-nucleoside polymerase inhibitor HCV-796 in patients with chronic hepatitis C virus: Preliminary resilts from a randomized, double-blind, placebo-controlled, ascending multiple dose study (abstract). Gastroenterology 2006; 130 (Supl 2): A748.

 

 

 

 

Dr. Esteban González Ballerga

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