Tratamiento de las manifestaciones extrahepáticas asociadas al virus de la hepatitis C

Fernando Bessone, Adriana Spiraquis y Graciela Nardo, Claudio Guerrina

Las manifestaciones extrahepáticas de la hepatitis C (HCV), son habitualmente secundarias a reacciones autoinmunes, depósito generalizado de inmunocomplejos y trastornos linfoproliferativos. Por lo tanto, una de las clasificaciones más atractivas actualmente, es aquella que describe 4 tipos diferentes de trastornos en la autoinmunidad relacionados con la infección por HCV. (Tabla 1)

 

A) Antígeno específico

Tiroiditis

Autoanticuerpos

Diabetes tipo I

Síndrome antifosfolipídico

Vitiligo

Púrpura trombocitopénica autoinmune

B) Antígeno no específico / estimulación de células B

Crioglobulinemia mixta

Glomerulonefritis membrana-proliferativa

Vasculitis leucocitoclástica

Sialoadenitis (similar al Sjogren)

Artralgia , neuropatía y vasculitia pulmonar

Linfoma de células B/Linfoma MALT

C) Antígeno no específico /mecanismo desconocido

Liquen plano

Poliarteritis nudosa

Síndrome Sicca

Ulcera corneal de Mooren

D) Otras

Porfiria cutanea tarda

 

La Crioglobulinemia mixta (CM) es la manifestación extrahepática mejor documentada y se caracteriza clínicamente por presentar una vasculitis de pequeños vasos, secundaria al depósito de precipitados que contienen IgG policlonal e IgM, IgG o IgA de tipo monoclonal (1,2)

La utilidad del tratamiento con interferon (INF), ha sido totalmente establecida. Diferentes autores han utilizado una gran variedad de esquemas, en su mayoría usando entre 3-6 millones de unidades (MU), tres veces por semana y durante 6-12 meses. (algunos por periodos mayores y otros en combinación con bajas dosis de corticoides). (3,4)

Los resultados utilizando INF monoterapia en la CM fueron muy pobres (0- 33% de remisión virológica sostenida-RVS), asociando una menor respuesta en casos severos y sobre todo comparados con aquellos obtenidos en el tratamiento de la hepatitis crónica C. La frecuente recaida en la replicación viral y de las manifestaciones clínicas de la CM sugirieron la utilización de una terapia combinada con Ribavirina (RBV), la cual mejoró llamativamente los resultados obtenidos con monoterapia (33-70% de RVS) (5,6,7,8). Estos números fueron aún superiores cuando se utilizó un esquema con INF pegilado(PEG) más RBV, llevando la RVS hasta un 88%. (9,10)

A pesar de estos resultados alentadores obtenidos en unos pocos estudios, lamentablemente resulta imposible la realización de un metaanálisis debido a la heterogeneidad en los esquemas de tratamiento utilizados, los diferentes criterios usados en la selección de los pacientes como así tambien aquellos que evaluaron la respuesta y el seguimiento luego de la interrupción de la terapia. Desde un punto de vista práctico, la interpretación de los resultados en los pacientes con CM pareciera ser mucho más compleja que en aquellos tratados por HCV sin CM, sobre todo porque los marcadores bioquímicos (criocrito, factor reumatoideo o complemento) pueden variar de una manera mucho más independiente con la respuesta virológica en relación a lo observado habitualmente con las transaminasas.

Por otra parte, el tratamiento tradicional de la CM en los pacientes donde no esta recomendado el uso de INF incluye corticoides, drogas inmunosupresoras, plasmaféresis y dieta de contenido hipoantigénico.

La utilización de anticuerpos quiméricos anti-CD20 (Rituximab) ha mostrado en varios estudios ser beneficioso en la resolución del síndrome, regresión de de las lesiones en piel y de los clones de células B expandidas. (11,12).

Si bien este fármaco no produce aparentemente ningún tipo de injuria hepática, puede llevar a un franco aumento en los niveles de replicación viral, sugiriendo la exclusión de pacientes con fibrosis hepática avanzada.

Linfoma

El HCV ha sido asociado con la génesis de Linfoma no Hodgkin tipo B (13,14). El subtipo más estrechamente vinculado al virus es el inmunocitoma, un linfoma de bajo grado y asociado a crioglobulinemia.

Si bien el rol etiológico del virus no ha podido aún ser definitivamente demostrado, existen firmes evidencias que muestran remisión histológica de linfomas asociados a HCV con tratamiento de INF monoterapia, INF asociado a RBV (15) e INF PEG más RBV (16). Por otra parte, se han comunicado tambien recientemente buenos resultados con la administración de Rituximab el cual además de su efectividad terapeútica demostró muy buena tolerancia(17).

El desarrollo de una anemia inexplicable o la aparición de adenopatías en un paciente portador de HCV y crioglobulinemia puede ser indicativo de un proceso linfoproliferativo subyacente y debe obligar al clínico a profundizar la investigación en busca del linfoma.

Compromiso renal

Las manifestaciones renales son descriptas entre un 20-30 % de los pacientes con CM.(18,19). La glomerulonefritis membranoproliferativa crónica tipo I con depósitos subendotelialesde representa el 70-80% de la enfermedad crioglobulinémica renal y esta asociada a CM tipo II con factor reumatoideo IgMk. Se ha demostrado además que la injuria glomerular esta mediada por el depósito de complejos inmunes circulantes que contienen HCV-RNA y anti-HCV. La presentación clínica más frecuente es con proteinuria, microhematuria y un variable grado de insuficiencia renal.

El manejo de estos pacientes suele ser dificultoso y lo publicado con respecto al tratamiento antiviral ha mostrado resultados conflictivos. A pesar de ello, la terapia con INF Alfa como monodroga o la administración de INF PEG asociado a RBV pueden ser efectivos y resultar en un franco beneficio clínico y de laboratorio, mejorando los niveles de creatinina plasmática y reduciendo significativamente la excreción urinaria de albumina. (20,21). Recientemente se han comunicado tambien resultados favorables con la administración de Rituximab, constatandose una disminución en la excreción renal de albumina sin grandes cambios en los niveles plasmáticos de creatinina y HCV RNA. (22,23)

Trastornos neurológicos

El compromiso más frecuente es la polineuropatía secundaria a crioglobulinemia sintomática. El uso de INF en los cuadros neuropáticos es todavía un problema de debate. Dada la ausencia de ensayos controlados, la terapia antiviral debiera ser cuidadosamente administrada en todo paciente portador de una severa neuropatía sensorio-motora debido a que en ocasiones puede observarse una exacerbación del cuadro polineuropático. Sin embargo, algunas comunicaciones mostraron resultados favorables con la combinación de corticoides, inmunoglobulina intravenosa, plasmaféresis e INF Alfa (24).

Panarteritis Nudosa (PAN)

Existen muy pocos datos publicados y unicamente en reportes clínicos aislados que muestran un efecto beneficioso del INF en el tratamiento de la PAN. Además, la terapia con corticoides más INF demostró ser efectiva en un pequeño grupo de pacientes con PAN asociada a HCV en ausencia de CM, donde se observó una resolución completa del compromiso angiopático en el 90% de los enfermos tratados (25).

Biblografia

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Casato M, Agnello V, Pucillo LP, Knight GB, Leoni M, Del Vecchio S, Mazzilli C, AntonelliG, Bonomo L. Predictors of long-term response to high-dose interferon therapy in type II cryoglobulinemia associated with hepatitis C virus infection. Blood. 1997;90(10):3865-73.

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Sansonno D, De Re V, Lauletta G, Tucci FA, Boiocchi M, Dammacco F. Monoclonal

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13. Hausfater P., Cacoub P., Sterkers Y. et al. Hepatitis C virus infection and linphoproliferative disease : Prospective study on 1576 patients in france. Am J Hematol 2001: 67(3): 168-71

14. Mele A, Pulsoni A., Bianco E. et al. Hepatitis C virus and B-cell non-Hodgkin : limphoma: an italian multicenter case-control study. Blood 2003: 102(3):996-9

15. Hermine O., Lefrere F., Bronowicki J. et al. Regression of splenic lymphoma with villous lymphocytes after treatment of hepatitis C virus infection. New Engl J Med 2002: 347(2): 89-94

16. Mazzaro C., Spina M. and Tirelli U. Regression of Low-Grade Non-Hodgkin's Lymphoma After Treatment With Pegylated Interferon Plus Ribavirin in Hepatitis C Virus Infection. Journal of Clinical Oncology, Vol 23: 2005: pp. 4470-4471

17. Kami M., Hamaki T., Murashige N.et al. Safety of Rituximab in lymphoma patients with hepatitis B or hepatitis C virus infection. J Hematol 2003:4(2):159-62

18. Cacoub P, Renou C, Rosenthal E, et al. Extrahepatic manifestations associated with hepatitis C virus infection. A prospective multicenter study of 321 patients. Medicine (Baltimore) 2000;79 (1):47-56.

19. Pawlotsky JM, Ben Yahia M, Andre C, et al. Immunological disorders in C virus chronic active hepatitis: a prospective case-control study. Hepatology 1994;19(4):841-8.

20. Johnson RJ., Gretch D., Yamabe H., et al. Membranoproliferative glomerulonephritis associated with hepatitis C virus infection. New Engl J Med 1993 : 328(7): 465-70

21. Yamabe H., Johnson R., Gretch D. et al. Membranoproliferative glomerulonephritis associated with hepatitis C virus infection responsive to interferon alpha. Am J kidney Dis 1995: 25(1): 67-9

22. Zaja F, De Vita S, Mazzaro C et al. Efficacy and safety of rituximab in type II mixed cryoglobulinemia. Blood 2003; 101: 3827–3834.

23. Roccatello D, Baldovino S, Rossi D et al. Long-term effects of anti-CD20 monoclonal antibody treatment of cryoglobulinaemic glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant 2004; 19: 3054–3061.

24. Ramos-Casals M., Trejo O., Garcia Carrasco M. et al. Therapeutic management of extrahepatic manifestation in patients with chronic hepatitis C virus infection. Rheumatology (Oxford) 2003: 42(7): 818-28

25. Lunel F., Cacoub P., Treatment of autoimmune and extrahepatic manifestation of hepatitis C virus infection. J Hepatol 1999:31(suppl 1):210-6

 

 

 

 

Dr. Fernando Bessone

Dra. Adriana Spiraquis

Dra. Graciela Nardo

Dra. Claudio Guerrina

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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