Carcinogénesis por helicobacter pilori

Dra. Patricia San Miguel

Este artículo realiza un análisis de la progresión histológica de la infección en humanos por helicobacter pylori (HP), desde los estadios primitivos caracterizados por fenómenos inflamatorios que llegan hasta el cáncer gástrico.

Agregando además interesantes datos de la investigación básica que identifica a las células madres de la médula ósea como las que darían origen al cáncer gástrico inducido por HP y analiza la interpretación de estos hallazgos en el concepto de la enfermedad humana.

Desde antes de conocerse la asociación entre cáncer gástrico y HP se habían identificado las lesiones precancerosas; Jarvi y Lauren fueron pioneros en proponer la idea de que el cáncer gástrico se originaba en islotes del epitelio intestinal localizado en la mucosa gástrica. Ellos propusieron que esta mucosa heterotópica se iniciaba en la gastritis crónica señalando a esta entidad como el punto de partida y el objetivo de la profilaxis del cáncer de estómago.

Cascada Precancerosa

Seguimiento a largo plazo de poblaciones de riesgo documentaron la dinámica del proceso de la siguiente manera:

1) Gastritis crónica activa, no atrófica

2) Atrofia multifocal

3) Metaplasia intestinal, completa

4) metaplasia intestinal incompleta

5) Displasia

6) Carcinoma no invasivo

Cada una de estas lesiones, bien caracterizada representa un continuo de cambios y de eventos múltiples que crecen en intensidad y en extensión en el tiempo.

Gastritis crónica activa no atrófica

Tiene actividad inflamatoria difusa, crónica y típico infiltrado inflamatorio polimorfonuclear, tanto en el estroma como en la capa epitelial y en el cuello glandular,

pero las glándulas están conservadas, por esa razón se llama no atrófica.

En la mayoría de los casos predomina en el antro, y en aquellos pacientes infectados que reciben medicación antisecretora se encuentra predominantemente en el cuerpo.

Gastritis atrófica multifocal

En poblaciones con alto riesgo de cáncer gástrico la cascada avanza lenta e insidiosamente hacia la atrofia por perdida glandular que primero se localiza en la unión antro –cuerpo especialmente en la zona de la incisura angulares.

Los mecanismos de pérdida celular están relacionados fundamentalmente a productos bacterianos y a la liberación de citoquinas.

La virulencia bacteriana y la permisibilidad del huésped están muy asociados a la atrofia y a la progresión hacia la enfermedad severa.

Con el tiempo, el tejido fibroso llena el espacio que dejó la pérdida glandular, esta pérdida celular y la introducción de estroma fibroso orquesta la llegada de células madres derivadas de la medula ósea.

Metaplasia intestinal

En este estadio del proceso precanceroso las glándulas y el epitelio foveolar han sido reemplazados por células con fenotipo intestinal.

En una fase inicial estas células recuerdan a enterocitos absortivos del intestino desarrollando microvellocidades y hasta borde en cepillo.

A regulares intervalos se encuentran células con mucinas, este tipo de metaplasia ha sido llamada de tipo intestino delgado o tipo I o completa reflejando la capacidad de enzimas digestivas.

En estadios más avanzados las células metaplásicas pierden su fenotipo de intestino delgado adquiriendo características similares al colon llamándose a esta etapa metaplasia colónica o incompleta; expresando mucinas colónicas.

Este proceso lleva décadas, es progresivo, y es detonado inicialmente por factores bacterianos y citoquinas, que con el tiempo, lleva a la pérdida de la señal celular generando alteraciones en la diferenciación celular.

Metaplasia pseudopilórica

Cuando además aparecen glándulas con fenotipo antral en el cuerpo se le llama al proceso antralización del cuerpo o metaplasia pseudopilórica.

Estas glándulas de tipo antral en la mucosa oxíntica expresan un polipéptido llamado espasmolítico que ha sido muy relacionado con la cancerogénesis.

Displasia

En este punto ya se encuentran cambios en la morfología y arquitectura celular, perdida de la polaridad celular, agrandamiento nuclear, etc. Estos cambios atípicos aparecen en la profundidad y en la superficie epitelial.

Todos estos cambios histológicos han sido muy bien estudiados en modelos animales de infección de ratones C57BL/6 por helicobacter felis. En estos modelos animales se ha visto que los cambios mucosos son reversibles con la erradicación bacteriana temprana, pero cuando la misma es dada tardíamente previene la progresión de las lesiones pero no actúa sobre la regresión de las mismas.

La reversibilidad de las lesiones mucosas luego de la erradicación sugiere que la diferenciación celular en la mucosa gástrica depende del medio local y no de las alteraciones genéticas per se. En estas condiciones ambientales se incluyen factores bacterianos, y componentes de la respuesta inmune, es así las citoquinas en la mucosa manejan la extensión del daño, la reparación.

El mecanismo celular propuesto para la iniciación de esta cascada precancerosa es la perdida de las células especializadas, especialmente las células parietales. Estas células son cruciales en la modulación de las células epiteliales gástricas y parecen coordinar la migración celular desde las criptas.

En humanos la perdida de células parietales precede al desarrollo de metaplasia y la ablación experimental de estas células esta relacionada con alteraciones metaplásicas.

Cancer Stem cell

En general el cáncer es pensado como un órgano de diversos tipos celulares en diferentes estadios de diferenciación y con diferentes capacidades proliferativas, es así como células madres presentes en el interior de los tumores han sido identificadas como proveedoras de todo tipo celular al tumor.

Identificación de las células madres

Las células madres tienen la capacidad de eludir los programas de control de crecimiento celular normal, con lo cual producen reparación tisular y curación de heridas pero esta capacidad de proliferar en condiciones especiales puede conducir a mutaciones.

Durante este proceso se suprimen los programas apoptóticos con lo cual quedan células que normalmente serían eliminadas.

Cuando se trata de una reparación tisular esto no es relevante, sin embargo, bajo condiciones sostenidas de inflamación e injuria crónica esta capacidad de eludir programas apoptóticos puede predisponer a la acumulación de mutaciones y a la transformación maligna.

En el fundus gástrico las células madres periféricas se encuentra en la zona críptica media y en la base de las glándulas antrales.

En estos procesos de daño e inflamación crónica la atrofia y pérdida celular afecta a las células madres periféricas.

Célula madre de la medula ósea como originaria de la célula madre cancerosa

El daño, y la pérdida de las células madres periféricas estimularían a las células madres de la médula ósea a entrar en el nicho celular y asumir la función de estas células, de esta manera pueden evolucionar hacia diversos linajes celulares y adquirir características meso, ecto o endodérmicas de acuerdo al contexto.

En condiciones normales la célula madre de la médula ósea asume fenotípicamente las características de células diferenciadas lo cual sugiere que pueden servir temporalmente a las funciones celulares. Sin embargo cuando la inflamación y el daño persiste al punto de afectar a las células madres periféricas las células madres de la médula ósea pueden servir como segundo back up o segunda línea de defensa, que una vez más, expuestas a estímulos de agresión sostenida pueden conducir a mutaciones y cambios metaplásicos.

Conclusión

Trabajos recientes agregan al escenario de la comprobada acción oncogénica del HP tanto en animales como en humanos un protagonismo especial a la célula madre derivada de la médula ósea.

 

Dra. Patricia San Miguel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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