Historia Natural de la Hepatitis B

Prof. Dr. Hugo Tanno

La historia natural de una enfermedad es el curso seguido por la misma sin que este sea modificado por acción terapéutica alguna.

La historia natural de la Hepatitis B es compleja ya que el curso de la misma depende de factores del virus (genotipo del HBV, mutaciones del virus y carga viral), factores del huésped (edad de infección, sexo y estado inmunológico), y factores exógenos que alteran la relación del HBV con el sistema inmune del huésped. Por tal motivo no se puede hablar de una única historia natural sino de todas aquellas que resultan de las diferentes variantes del virus en tiempos y condiciones diversas del huésped.

Es útil analizar las distintas variables que condicionan la historia natural.

El HBV es un hepadna virus que infecta al huésped por vía sanguínea, percutánea y permucosa, no siendo citopático para la célula salvo en condiciones de inmunodepresión severa. Penetra en la célula hepática por receptores hasta ahora no completamente identificados. La respuesta celular innata es efectiva ya que logra inhibir la replicación viral durante las primeras semanas de la infección. La adecuada respuesta de la inmunidad adquirida está dada por citoquinas que inhiben la replicación viral sin lisis celular, para ser seguidas posteriormente por una eficiente respuesta en Th1. El número y la función de CD4 y CD8 complementados por una adecuada formación de anticuerpos bloqueantes (anti HBs)determinan en semanas el clearence viral.

El HBV presenta en su forma salvaje dos proteínas, una denominada core y la otra conocida como antígeno e (HBeAg). La primera es no soluble de 21 Kd localizada en el citoplasma de la célula y la otra de 18 Kd soluble, siendo secretada fuera de la célula. La primera actúa como un antígeno que marca a la célula para favorecer la respuesta inmune. La segunda es una proteína que ejerce un rol como moduladora de la respuesta inmune.

En el genoma viral la región precore codifica la síntesis de los nucleótidos que componen el HBeAg, mientras que la región core sintetiza al HBcAg de localización citoplasmática. Una mutación en la región precore usualmente en el nucleótido 1896 determina una mutante en el HBV que se caracteriza por ser HBeAg negativo/anti HBe positivo.

El rol del HBeAg e es fundamental en la transmisión vertical siendo el protagonista de la inmunotolerancia que se produce en el recién nacido. El pasaje del HBeAg por vía transplacentaria condiciona un déficit en la inmunidad adquirida con una respuesta en Th2 que inhibe la respuesta en Th1 (CD4 – CD8). La falta de clearence viral perpetúa la lesión y el déficit de respuesta inmune se expresa en la poca sintomatología y en la escasa elevación de las enzimas. La evolución a la cronicidad ocurre en el 95% de los niños infectados de madre HBeAg positiva. Con esa estrategia el HBV consigue perdurar a través del contagio por transmisión vertical como ocurre especialmente en África y Asia, regiones que agrupan la mayor cantidad de infectados. En la transmisión horizontal la eficiencia de perdurar en el huésped es muy reducida ya que la adecuada respuesta inmune hace que menos del 5% de los infectados evolucione a la cronicidad.

En neonatos y en niños la infección HBV es generalmente subclínica y anictérica. En contraste la infección en adultos causa hepatitis con ictericia en el 30 al 50% de los casos. La forma fulminante es inusual (0.1 al 0.5%), sin embargo la coinfección con otros virus (Hepatitis D o Hepatitis C) aumenta el riesgo de insuficiencia hepática fulminante.

La edad en el momento de la infección HBV es para el huésped uno de los más importantes factores que condicionan la cronicidad. En el recién nacido la cronicidad es superior al 90%, siendo del 30% en los niños de entre 1 a 5 años, disminuyendo en los adultos al 1 al 5%. En el geronte existe una mayor evolución a la cronicidad relacionada a la disminución de la respuesta inmune por la edad (30%).

El curso clínico seguido por la infección HBV en el período neonatal está caracterizado por la normalidad enzimática y ausencia de síntomas, poniendo de manifiesto una prolongada fase de inmunotolerancia en la que el clearence viral es poco frecuente. La ausencia de daño histológico se expresa en mínimos cambios. En el comienzo de la vida adulta frecuentemente se observa una fase de actividad inmunológica con elevación de enzimas, daño histológico , seguido en ocasiones del clearence viral. La ausencia de la eliminación del virus lleva a una hepatitis crónica con probabilidad de evolucionar a la cirrosis.

La infección en la edad adulta está dada por la ausencia de la fase de inmunotolerancia, presentándose desde el inicio una fase de reactividad inmunológica que se prolonga durante los primeros años de la infección. A diferencia de la infección vertical la seroconversión HBeAg(-)/anti HBe(+) con clearence viral puede ocurrir desde los primeros años de la infección. Este tipo de historia natural se evidencia en la clínica con enzimas elevadas en forma fluctuante y daño histológico en la biopsia hepática.

Esta eficiencia en eliminar al HBV es muy inferior en pacientes inmunodeprimidos, ya que la falta de respuesta del sistema inmune favorece la replicación viral y disminuye sus posibilidades de clearance. En estos pacientes se puede observar lesión viral por citopatogenicidad directa. Este es el caso de los pacientes HIV con marcada inmunodepresión y en pacientes transplantados en tratamiento con drogas inmunodepresoras.

La infección crónica en la edad adulta es más común en el hombre que en la mujer. El amplio espectro del daño hepático va del 24 al 42% para las formas mínimas, del 44 al 63% en las formas moderadas y severas y del 10 al 24% en las cirrosis activas.

En franco contraste la lesión histológica mínima es la que se observa en la infección en niños, siendo poco frecuente en ellos la evolución a la cirrosis.

La seroconversión HBeAg(-)/anti HBe(+) precede a la desaparición del DNA HBV, siendo influenciada por diferentes factores como el género, edad, niveles de ALT y genotipo del HBV. El sexo femenino, la edad menor de 40 años, los niveles elevados de transaminasas y el genotipo B son factores predictivos de seroconversión precoz. La probabilidad de remisión espontánea es del 50 al 70% dentro de los 5 a 10 años respectivamente del inicio de la infección. Varios estudios demuestran que la media anual de seroconversión está entre el 8 al 15% en niños o adultos con transaminasas elevadas. En niños asiáticos que en su mayoría cursan con ALT normal la probabilidad de seroconversión es menor, siendo del 2% para los primeros 3 años de vida y del 4 al 5% para mayores de 3 años.

La seroconversión seguida del clearence viral se acompaña usualmente de elevaciones significativas de las transaminasas (más de 10 veces los valores basales). Es frecuente observar síntomas de enfermedad aguda, con coluria e ictericia, pudiendo llegar a la descompensación y muerte en los estadíos cirróticos.

Si la seroconversión HBeAg-/anti HBe+ no es seguida de una negativización del DNA HBV, su hallazgo pone de manifiesto la aparición de una mutante en la región precore.

Siendo el HBV un oncovirus la posibilidad de evolución al hepatocarcinoma (HCC) es frecuente, en especial en aquellos pacientes con alta replicación viral. A diferencia de la infección por virus C (HCV) el infectado por HBV puede presentar HCC sin necesidad de estar en período cirrótico. La coinfección con otros virus HCV y HIV aumenta las posibilidades de evolución al HCC.

De lo arriba mencionado surge en forma evidente que la estrategia del HBV es la de perdurar en la célula hepática y no destruirla. El sistema inmune es eficiente en eliminar al virus cuando este infecta al huésped por transmisión horizontal (95%). En cambio utilizando el HBeAg el virus logra engañar al sistema inmune siendo muy eficiente en la transmisión vertical al condicionar la inmunotolerancia.

Además de la vía de contagio es la respuesta inmune del paciente la que define la historia natural de la infección.

En esta breve reseña se sintetizan las variables que influyen en la infección HBV para adecuarla a cada paciente en particular.

 


 

Prof. Dr. Hugo Tanno
Universidad Nacional de Rosario

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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