Marcadores de fibrosis no invasivos: Marcadores séricos y elastografía

Marcelo Silva
Unidad de Hígado y Transplante Hepático. Hospital Universitario Austral

La importancia clínica del monitoreo de la fibrosis hepática radica básicamente en los siguientes aspectos: 1) la morbimortalidad de diversas hepatopatias crónicas está relacionada al estadio y progresión de la fibrosis; 2) su estabilización o  regresión ha sido demostrada ampliamente en el contexto del tratamiento específico de la enfermedad de base1-4; 3) la presencia de puentes de fibrosis en algunos escenarios es indicación de tratamiento (HCV) y en otros de suspensión del mismo (metotrexate en artitis reumatoidea); 4) las limitaciones implícitas de las biopsias hepáticas reiteradas en la practica clínica cotidiana. Por lo tanto, el correcto monitoreo no invasivo podría darnos información clave en el manejo terapéutico de los pacientes.
Aunque en la actualidad la biopsia hepática es el método de elección para establecer el estadio de fibrosis, los errores de muestreo,  la variabilidad inter-observador, los riesgos del procedimiento y la reticencia de los pacientes5-7, son los puntos débiles de este método para evaluar el status de un paciente. Estas aspectos sustentan la necesidad de acceder por métodos no invasivos al conocimiento del status de fibrosis en un paciente dado.
Se han registrado avances en el desarrollo de marcadores séricos que correlacionan con la severidad de la fibrosis y representan una herramienta atractiva para estimar la severidad inicial y los cambios ocurridos en el tiempo. Aunque estos avances son  ineteresantes, los biomarcadores deben ser validados en estudios transversales y longitudinales como tambien demostrar reproducibilidad y diferenciación entre los distintos estadios de fibrosis (leve, moderada y severa).
Múltiples paneles de marcadores indirectos han incluido los tests de laboratorio utilizados para estimar la severidad de la enfermedad hepática. Para la hepatitis C, por ejemplo, se ha incorporado al panel los valores séricos de AST, fosfatasa alcalina y recuento plaquetario, entre otros. Las limitaciones de estos modelos incluyen la imposibilidad de diferenciar estadios moderados de severos, la no clasificación del 40-60% de los pacientes, la escasa sensibilidad en relación a los efectos del tratamiento y la falta de validación en cohortes independientes. La mayoría de estos paneles sirven solo para identificar pacientes con enfermedad mínima y/o leve.
Tambien han sido reportados resultados de estudios con paneles de marcadores séricos que reflejan más la fisiopatología del proceso fibrogénico. Sin embargo, los niveles séricos de citoquinas pro-fibrogénicas como el TGFb no logran reflejar la actividad de la enfermedad hepática o su estadio de fibrosis.  Aunque la determinación de los metabolitos de la síntesis y/o el turnover del colágeno (PIIINP, colágeno tipo IV) o de la matriz extracelular (ácido hialurónico, laminina) han demostrado correlaciones razonables con los estadios de la enfermedad, determinados en forma individual carecen de la suficiente especificidad o sensibilidad. Por lo tanto, para incrementar su performance, se los han incluido dentro de diversos paneles de estudio. Por ejemplo el FibrotestÒ incluye a2 macroglobulina, haptoglobina, GGT, apolipoproteina A y bilirrubina total. Este test ha sido validado en pacientes con hepatitis C8. Ha permitido ubicar el 50% de los pacientes con metavir score F0-F1 versus F2-F4. Como debilidad este test utiliza parámetros que no son representativos del turnover de la matriz extracelular, más bien se relacionan a aspectos funcionales hepáticos. Otros algoritmos combinan parámetros relacionados con la matriz extracelular como el TIMP-1, el ácido hialurónico y PIIINP. Este panel ha demostrado resultados más representativos en los pacientes con NAFLD y enfermedad alcohólica respecto de los pacientes HCV+9-11.
La elastografía es otro método no invasivo en evaluación. Consiste en la estimación de la rigidez del tejido a una profundidad por debajo de la piel entre 25 a 65 mm, midiendo la velocidad de propagación de una onda de deformación elástica dentro del tejido. Cuanto mayor sea la rigidez que presente el tejido, mayor será la velocidad de propagación de la onda. La medición se realiza con un instrumento que actúa como sonda colocado sobre la piel, entre las costillas a nivel del lóbulo derecho hepático12. Entre noviembre del año 2002 y marzo del 2005 se realizaron 20 estudios multicéntricos y 10 unicéntricos con el objeto de establecer la validación del método para determinar el estadio de fibrosis. Respecto de la precisión en establecer el diagnóstico de cirrosis, la elastografía demostró éxito en más del 90% de los pacientes. Sin embargo aún es necesario precisar el nivel numérico que corresponde a un estado de cirrosis determinado para las distintas etiologías13-15.
Por el contrario la capacidad de diagnosticar estadios tempranos de fibrosis fue menos contundente. La sensibilidad en estos casos se ubicó entre un 56 a 67% y la especificidad entre un 89 y 91%, para diagnosticar un estadio de fibrosis F1 versus F2,3,4 en pacientes con hepatitis crónica por virus C16.
Respecto del uso de la elastografía para realizar un seguimiento de la enfermedad fibrótica, al momento no se dispone de datos obtenidos en estudios a largo plazo de biopsias pareadas. Sin embargo, basándose en la relación a la respuesta virológica a los tratamientos antivirales y la regresión de la fibrosis, los resultados de la elastografía demostraron una disminución en la rigidez del hígado en 74% de pacientes respondedores versus un 53% de no respondedores. Otros trabajos revelan similares resultados que son prometedores en cuanto al uso de la elastografía para el seguimiento a largo plazo17.
Las limitaciones del uso de la medición del módulo de rigidez del tejido hepático son la presencia de ascitis y la obesidad (distancia entre la piel y el hígado mayor a 2.5 cm). En la primera circunstancia se asume que por encima de las dificultades de medición, no cabría la necesidad de medir la fibrosis. En la segunda condición, la medición no podría obtenerse18. La elastografía es un método prometedor para el diagnóstico de fibrosis avanzada o cirrosis. En cuanto a la precisión en el diagnóstico de estadios tempranos de fibrosis los resultados han sido moderados en igual manera que los marcadores séricos.
Al momento los paneles de marcadores séricos no han sido suficientemente validados en las diversas enfermedades hepáticas crónicas. Estudios proteómicos, genómicos y glicómicos prometen una mayor sensibilidad y especificidad al evaluar el proceso fibrogénico16, 19, 20. Se recomienda incorporar los biomarcadores séricos en los ensayos clínicos junto a otras modalidades no invasivas (elastografía) con el objeto de establecer su validación para cada causa de cirrosis.
En resumen, urge la necesidad de disponer de marcadores no invasivos que permitan evaluar el status fibrótico  de pacientes con enfermedad lentamente progresiva en los cuales un tratamiento precoz pudiera modificar su  evolución además de proveer una herramienta de seguimiento en tratamientos antifibróticos.

 

1.     Liaw YF, Sung JJ, Chow WC, et al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease. N Engl J Med 2004;351(15):1521-31.
2.     Poynard T, McHutchison J, Manns M, et al. Impact of pegylated interferon alfa-2b and ribavirin on liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology 2002;122(5):1303-13.
3.     Schiff ER, Lai CL, Hadziyannis S, et al. Adefovir dipivoxil therapy for lamivudine-resistant hepatitis B in pre- and post-liver transplantation patients. Hepatology 2003;38(6):1419-27.
4.     Shiratori Y, Imazeki F, Moriyama M, et al. Histologic improvement of fibrosis in patients with hepatitis C who have sustained response to interferon therapy. Ann Intern Med 2000;132(7):517-24.
5.     Albanis E, Friedman SL. Diagnosis of hepatic fibrosis in patients with chronic hepatitis C. Clin Liver Dis 2006;10(4):821-33.
6.     Bedossa P, Dargere D, Paradis V. Sampling variability of liver fibrosis in chronic hepatitis C. Hepatology 2003;38(6):1449-57.
7.     Cadranel JF, Rufat P, Degos F. Practices of liver biopsy in France: results of a prospective nationwide survey. For the Group of Epidemiology of the French Association for the Study of the Liver (AFEF). Hepatology 2000;32(3):477-81.
8.     Poynard T, Imbert-Bismut F, Ratziu V, et al. Biochemical markers of liver fibrosis in patients infected by hepatitis C virus: longitudinal validation in a randomized trial. J Viral Hepat 2002;9(2):128-33.
9.     Ratziu V, Massard J, Charlotte F, et al. Diagnostic value of biochemical markers (FibroTest-FibroSURE) for the prediction of liver fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. BMC Gastroenterol 2006;6:6.
10.   Rockey DC, Bissell DM. Noninvasive measures of liver fibrosis. Hepatology 2006;43(2 Suppl 1):S113-20.
11.   Rosenberg WM, Voelker M, Thiel R, et al. Serum markers detect the presence of liver fibrosis: a cohort study. Gastroenterology 2004;127(6):1704-13.
12.   Sandrin L, Fourquet B, Hasquenoph JM, et al. Transient elastography: a new noninvasive method for assessment of hepatic fibrosis. Ultrasound Med Biol 2003;29(12):1705-13.
13.   Corpechot C, El Naggar A, Poujol-Robert A, et al. Assessment of biliary fibrosis by transient elastography in patients with PBC and PSC. Hepatology 2006;43(5):1118-24.
14.   Foucher J, Chanteloup E, Vergniol J, et al. Diagnosis of cirrhosis by transient elastography (FibroScan): a prospective study. Gut 2006;55(3):403-8.
15.   Ziol M, Handra-Luca A, Kettaneh A, et al. Noninvasive assessment of liver fibrosis by measurement of stiffness in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2005;41(1):48-54.
16.   Castera L, Vergniol J, Foucher J, et al. Prospective comparison of transient elastography, Fibrotest, APRI, and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C. Gastroenterology 2005;128(2):343-50.
17.   Castera L, Denis J, Babany G, Roudot-Thoraval F. Evolving practices of non-invasive markers of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C in France: Time for new guidelines? J Hepatol 2007;46(3):528-9.
18.   Foucher J, Castera L, Bernard PH, et al. Prevalence and factors associated with failure of liver stiffness measurement using FibroScan in a prospective study of 2114 examinations. Eur J Gastroenterol Hepatol 2006;18(4):411-2.
19.   Callewaert N, Van Vlierberghe H, Van Hecke A, Laroy W, Delanghe J, Contreras R. Noninvasive diagnosis of liver cirrhosis using DNA sequencer-based total serum protein glycomics. Nat Med 2004;10(4):429-34.
20.   Poon TC, Hui AY, Chan HL, et al. Prediction of liver fibrosis and cirrhosis in chronic hepatitis B infection by serum proteomic fingerprinting: a pilot study. Clin Chem 2005;51(2):328-35.

 

 

Dr. Marcelo Silva

 

 

 

 

 

 

 

 

Dirección: Urquiza 3100, Rosario (2000), Santa Fe, Argentina
e-mail: contactohepagastro@gmail.com
TEL: 0341-4393511

Diseño web IDEAS MED | Tabone Juan Pablo | www.ideasmed.com.ar |

Hepagastro | Dr. Federico Tanno | Todos los derechos reservados 2015.-