Hepatotoxicidad por drogas antirretrovirales e interacciones medicamentosas en los pacientes coinfectados HIV/HCV: Conceptos actuales de manejo clínico

Hepatotoxicidad
Se ha demostrado en la mayoría de los estudios que la terapia HAART (Tratamiento antirretroviral de alta eficacia), no produce cambios en los niveles circulantes del VHC. Sin embargo algunos autores detectaron en unos pocos pacientes luego del inicio de la terapia, un leve aumento de transaminasas concomitantemente al incremento de la viremia (1,2). Se postula que un mecanismo mediado por el sistema inmunológico pudiera ser el culpable de esta situación la cual no suele impactar en la decisión terapéutica.
A pesar de que la terapia HAART tiene un enorme beneficio para los pacientes VIH, la hepatotoxicidad continua siendo una preocupación inobjetable. Los mecanismos de injuria hepática son 4: 1) Toxicidad mitocondrial, 2) Reacciones de hipersensibilidad, 3) toxicidad directa (intrínseca o idiosincrásica) y 4) reconstitución inmune. El clínico debe tener presente algunos puntos considerados de importancia en el manejo cotidiano del pacientes coinfectado VIH/VHC (Figura 1)
La hepatotoxicidad severa (grado 3/4 – ALT/AST 5-10 por encima el valor normal) luego de la iniciación del HAART, no es una situación frecuente en la consulta de estos pacientes y oscila entre el 2-18%. Sin embargo, es particularmente importante porque puede ser causa de suspensión de la terapia (3). Si bien la toxicidad hepática puede ocurrir potencialmente con todas las drogas antirretrovirales, los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (INNTR) y encabezados por la Nevirapina , son los más frecuentemente implicados. (4,5)
En la práctica clínica no suele ser tarea sencilla establecer la causalidad entre el daño hepático y el fármaco en consideración, debido a que estos pacientes son tratados con esquemas que incluyen varias drogas con potencial hepatotóxico. A esta situación se le agrega el hecho de que los esquemas terapéuticos son utilizados habitualmente en enfermos con hepatitis crónica viral y portadores de una persistente elevación de transaminasas, situación que dificulta la valoración de la toxicidad hepática utilizando como única herramienta los estudios de laboratorio.
Los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (INTR), son drogas diseñadas para incorporarse dentro de los ácidos nucleicos virales e inhibir la replicación viral. La toxicidad es producida por dos mecanismos diferentes: 1) inhibición del ADN mitocondrial y 2) inhibición en la ß oxidación de la mitocondria, la cual conduce a una acumulación de ácidos grasos libres intracelulares y la consecuente insuficiencia hepática asociada a microesteatosis. El cuadro clínico comienza con fatiga, taquipnea y dolor abdominal y puede progresar a hepatitis fulminante con o sin acidosis láctica. Si bien las descripciones iniciales asociaban este mecanismo con la toxicidad del AZT, actualmente el DDI y la Estavudina (D4T) también han sido involucradas con cierta frecuencia. (6)
Dentro del grupo de los INNTR, la Nevirapina es la de mayor potencial hepatotóxico y puede estar asociada a varios tipos de injuria hepática: 1) Aumento asintomático de transaminasas, 2) Hipersensibilidad de comienzo rápido y 3) hipersensibilidad de comienzo retardado. Este doble mecanismo de hipersensibilidad puede asociar en cualquiera de sus formas una hepatitis de curso severo y con evolución a falla hepática aguda. (7). Recientes comunicaciones basadas en un estudio retrospectivo, muestran un riesgo similar de hepatitis grave asociada a Efavirenz. Los inhibidores de proteasas (IP) por su parte, producen un aumento asintomático de transaminasas en el 50% de los casos y la toxicidad hepática severa ( definida como aumento de ALT > a 5 veces el normal) es observada entre el 10 al 20% de los pacientes tratados. El cuadro de comienzo debuta con dolor abdominal, fiebre, vómitos, prurito e ictericia y las drogas más frecuentemente incriminadas son Ritonavir e Indinavir. El mecanismo en estos casos es de tipo idiosincrásico y asociado al depósito de metabolito tóxico; situación que frecuentemente justifica una latencia mayor a 90 días luego del comienzo del fármaco. (8)
Si la función inmune esta relativamente preservada, (CD4 por encimas de 350 cel/ml), el tratamiento para el VHC puede ser comenzado antes que el HAART, debido a que la desaparición viral disminuirá el riesgo de futura hepatotoxicidad e interacciones del INF/RBV con las drogas antirretrovirales. Desafortunadamente todavía continuamos recibiendo pacientes en la práctica hospitalaria con un avanzado grado de inmunodepresión que no permite retardar el comienzo del tratamiento para el VIH.

A pesar de que en la mayoría de los casos los pacientes pueden cumplimentar el tratamiento HAART sin dificultades, existen guías de manejo que sugieren cuando modificar la estrategia, cuando cambiar un fármaco del esquema o cual es la indicación de finalizar la terapia.

Interacciones medicamentosas generadas por la terapia antirretroviral
El uso concomitante de algunas drogas antirretrovirales puede precipitar o potenciar algunos de los efectos adversos observados con las drogas utilizadas para el tratamiento de la hepatitis C. Por ejemplo, la anemia producida por Ribavirina puede verse potenciada con la administración de zidovudina (AZT). En un estudio retrospectivo que incluyó 217 pacientes coinfectados VIH/VHC tratados con INF PEG/RBV que utilizaban concomitantemente AZT, se observó que el promedio de Hb disminuyó apreciablemente en la cuarta semana de tratamiento comparado con los pacientes VHC no coinfectados que no utilizaron AZT (3.1 g/l vs. 2.1 g/l respectivamente) (9). En estos casos, el clínico debiera realizar un seguimiento estrecho de los niveles de hemoglobina, especialmente durante las primeras seis semanas. En los casos de anemia sintomática, el AZT debe ser reemplazado por otro fármaco y si el cuadro clínico lo justifica, indicar eritropoyetina a una dosis de 20.000-40.000 U semanales. Actualmente se comercializa en farmacias una eritropoyetina recombinante de cómoda aplicación mensual y con resultados similares a la forma convencional no pegilada.
La recomendación más importante en relación a este tópico, es que el AZT no debiera integrar ningún esquema antirretroviral que trate pacientes coinfectados VIH/VHC que serán candidatos a tratamiento para la hepatitis C (10).
Debido a que la RBV también aumenta un metabolito activo de la didanosina (DDI) (11)
el uso concomitante de estos dos compuestos esta contraindicado debido a la mayor probabilidad de toxicidad mitocondrial, la cual puede llevar a pancreatitis aguda y acidosis láctica (12,13). (Tabla 1)
Varios estudios sugieren que la ribavirina podría también acelerar la pérdida de grasa subcutánea cuando se administra conjuntamente con algunos análogos de nucleósidos, en especial con la estavudina (D4T).
Existen por otra parte evidencias de que la administración conjunta de efavirenz e Interferón aumentan las posibilidades de cuadros depresivos en pacientes predispuestos, por lo cual debiera en lo posible evitarse el uso concomitante de estos dos fármacos
Finalmente, algunos datos del estudio RIBAVIC indican que los pacientes que incluyeron Abacavir en el esquema HAART tuvieron un riesgo aumentado de fracaso virológico temprano debido probablemente a una competición intracelular entre el Abacavir y la RBV por la activación de la fosforilación. Este mecanismo competitivo es seguramente producido debido a que ambas drogas pertenecen al grupo de los análogos de la guanosina. (14). Sin embargo, en una reciente comunicación de un grupo de investigadores españoles que también estudiaron el impacto del Abacavir en la respueta al tratamiento con INF PRG/RBV pero realizando un control reglado en los niveles séricos de RBV, no pudieron corroborar un fracaso en la respuesta virológica. (15,16)

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Bessone F. Manejo actual de la Coinfección HIV-HCV. Actualizaciones en Hepatología

 

 

 

Dr. Fernando Bessone
Universidad Nacional de Rosario

 

 

 

 

 

 

 


 

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