El enigma de la Hemocromatosis Neonatal finalmente resuelto: “Hepatitis Aloinmune”

INTRODUCCIÓN:
En 1957, Hans Cottier describió los hallazgos de autopsia de una serie de recién nacidos fallecidos en insuficiencia hepática, en quienes se observaba una particular acumulación de Fe en los hepatocitos y en otros tejidos como el páncreas, miocardio, tiroides, glándulas salivales y bronquiales, pero sin comprometer el sistema retículo endotelial. Esta característica morfológica lo indujo a denominar a la nueva entidad con el nombre de “Hemocromatosis Neonatal” en virtud de la similitud que presentaba con la Hemocromatosis Hereditaria bien conocida por entonces (1).
A partir de ese momento, el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad se mantuvo atado a la analogía descripta. Interpretada como un trastorno del metabolismo del Fe en la vida neonatal precoz, la base de la terapia ofrecida a los pacientes fue la quelación con Deferroxamina y un “cocktail” antioxidante. A pesar de los esfuerzos terapéuticos descriptos, los resultados distaron de ser alentadores, aún con el recurso del trasplante para los casos más severos (2, 3).

En los últimos 5 años, un renovado interés por esta enfermedad ha surgido a partir del cambio de paradigma que generó un nuevo enfoque fisiopatológico. La evidencia actualmente disponible muestra que la acumulación de Fe es un fenómeno secundario a una lesión severa del hígado fetal, a partir de la aloinmunización materna contra un Ag de la membrana de esos hepatocitos, alterando profundamente el metabolismo del Fe en esa etapa de la vida en la que el hígado juega un rol central (4).

Este nuevo paradigma ha producido un cambio radical en el diagnóstico, tratamiento y pronóstico de los niños afectados y sus madres, con un impacto aún difícil de medir y que abarca los ámbitos de la pediatría, hepatología, neonatología y obstetricia, obligando a todos los que toman parte en el cuidado de la madre gestante y el recién nacido a estar preparados para afrontar con éxito el cuidado de estos pacientes.

LA CLAVE DEL PROBLEMA: ALOINMUNIDAD
Durante muchos años, la acumulación de Fe fue considerada la clave fisiopatológica. De acuerdo a este punto de vista, el metabolismo del metal era el responsable del daño, a la manera de la Hemocromatosis Hereditaria (HEFE). Sin embargo, esta interpretación presentaba algunas dificultades. En primer lugar, no podía explicar la rápida y severa afectación anatómica y funcional registrada en el hígado de los recién nacidos, ya que la lesión tisular en la Hemocromatosis Hereditaria toma años en establecerse a medida que el Fe se acumula, siendo esto verdadero aún para las forma juveniles de la enfermedad (5). Por otra parte resultaba notable que los niños que lograban sobrevivir a la enfermedad neonatal no solamente no presentaban recaída de la siderosis, sino que evidenciaban una recuperación histológica y funcional completa del hígado (6). Finalmente, la observación en modelos animales de que los ratones mutantes en el gen de la Hepcidina no presentan lesión hepatocelular a pesar de la notable sobrecarga de hierro que exhiben arroja dudas sobre la capacidad del Fe per se para producir el daño en el recién nacido (6).
Si bien la evidencia apuntaba hacia una enfermedad congénita y familiar, ninguno de los modelos de herencia conocidos podía explicar la alta tasa de recurrencia en embarazos posteriores al caso índice (cercana al 80%). La observación de repetición de casos en madres con diferentes padres, pero no a la inversa, la ausencia de casos detectados entre descendientes de hermanos de niños afectados, y la incapacidad para identificar el o los supuestos genes relacionados terminaron por debilitar la hipótesis de un origen genético para esta enfermedad (7).
Un mecanismo aloinmune, en cambio, puede explicar satisfactoriamente todas las particularidades descriptas. Este mecanismo está presente en otras patologías neonatales más frecuentes, como la Eritroblastosis Fetal o la Trombocitopenia Aloinmune, en las que un Ag fetal desconocido para la madre toma contacto con su sistema inmune y desencadena una respuesta destructiva de tipo IgG. Las IgG tienen la capacidad de atravesar la placenta a partir de la 18ª semana de gestación, con la función de transferir inmunidad pasiva al feto, pero en ocasiones como la descripta, pueden desencadenar efectos nocivos.
La respuesta de IgG materna puede causar daño en el feto por alguno de estos 4 mecanismos (4):

- Fijación del complemento y formación del “Complejo de Ataque de Membrana” (MAC) con perforación de la membrana celular y lisis osmótica: Eritroblastosis Fetal, Trombocitopenia Aloinmune, Hepatitis Aloinmune.
- Activación de linfocitos T fetales: bloqueo A-V en el feto de madres con Lupus Eritematoso Sistémico.
- Formación de complejos Ag/Ac circulantes y depósito en la membrana basal glomerular: Síndrome Nefrótico Congénito.
- Unión a un Ag e interferencia funcional con la proteína: Miastenia Fetal.

¿POR QUÉ SE ACUMULA EL Fe?
Si bien, como se dijo, la acumulación de Fe no es la causa del problema, sin duda es su componente distintivo, y cualquier modelo fisiopatológico propuesto debe explicar este curioso fenómeno.
El organismo humano carece de mecanismos de excreción de Fe, por lo que el paso crítico en la homeostasis se localiza a nivel de la absorción. Esta función está a cargo de 2 proteínas: la Ferroportina y la Hepcidina. La Ferroportina transporta Fe desde el citoplasma hacia el espacio extracelular y su actividad se inhibe en presencia de Hepcidina, que se encuentra en equilibrio con las reservas de Fe corporal. De este modo, cuando los niveles de Fe son suficientes, la Hepcidina bloquea la función de la Ferroportina. La expresión de ambas proteínas es máxima en la mucosa duodenal, donde se regula la absorción del Fe de la dieta (8).
Durante el embarazo esta función de transporte de Fe está localizada en el sinciciotrofoblasto. El intercambio a este nivel debe estar exquisitamente regulado, teniendo en cuenta la asimetría que existe entre el enorme depósito materno y el relativamente pequeño del feto. Cualquier situación que altere este equilibrio provocaría una inmediata sobrecarga de Fe al organismo en gestación. En este sentido, una lesión hepática fetal suficientemente severa para afectar la síntesis de proteínas podría provocar una reducción en la producción de Hepcidina, y la consecuente desinhibición de la Ferroportina. En la Hepatitis Aloinmune la lesión hepática fetal está producida por el pasaje de IgG específica de la madre sensibilizada, de este modo la lesión hepática precede a la acumulación de Fe, y no a la inversa (6, 9).

CAMBIOS ANATOMOPATOLÓGICOS
Si bien existe un espectro variado de afectación, la mayoría de los niños muestra una lesión hepática severa, representada por fibrosis difusa con formación de puentes y circunscribiendo nódulos, signos de colestasis hepatocelular y canalicular, infiltrado inflamatorio difuso, necrosis hepatocelular extensa, transformación gigantocelular y ocasional formación de rosetas (fig. 1). Este cuadro es similar al encontrado en etapas posteriores de la vida en la falla hepática “aguda sobre crónica”, y no guarda proporción con la magnitud de la sobrecarga de Fe observada (10).
La demostración de los depósitos de Fe extrahepático sin comprometer el sistema retículo-endotelial constituye el hallazgo característico de esta enfermedad. Estos depósitos se localizan en tejidos tan disímiles como acinos pancreáticos, miocardio, células foliculares de la tiroides, y epitelio de las glándulas salivales de la mucosa bucal, siendo este último el tejido más apropiado para el diagnóstico del neonato afectado, ya que la biopsia de mucosa yugal ofrece material adecuado para el diagnóstico y es un procedimiento seguro aún en presencia de coagulopatía severa, si se respeta una técnica adecuada (11). Debe destacarse, sin embargo, que el método produce un resultado falsamente negativo en el 30% de los casos aproximadamente (12).

La marcación del complejo de ataque de membrana (MAC) en la superficie de los hepatocitos afectados es, probablemente, el método más específico, y probablemente constituya la base diagnóstica en el futuro, aunque presenta la desventaja de requerir una biopsia hepática en un contexto clínico desfavorable (13)

CUADRO CLÍNICO

La Hepatitis Aloinmune se presenta bajo 2 formas posibles:
- En el embarazo: la lesión hepática fetal produce grados variables de disfunción que se manifiestan desde edema de la placenta, hasta oligohidramnios (remedo del síndrome hepatorenal en etapas posteriores de la vida) y, en los casos más severos, muerte del feto. Como se dijo anteriormente, estas mujeres presentan antecedentes de muerte fetal o neonatal en embarazos anteriores con mucha frecuencia (4).
- En el recién nacido: el cuadro es el de una enfermedad hepática severa con signos de insuficiencia y colestasis a lo que puede agregar evidencias de falla multiorgánica. Los hallazgos de laboratorio traducen este cuadro en cifras elevadas del tiempo de protrombina y bilirrubina, hipoalbuminemia e hipoglucemia. Un aumento significativo de alfa-fetoproteína sérica (> 80000 ng/ml) asociado a transaminasas en valores casi normales o muy poco elevadas es característico de esta enfermedad, cuya sospecha diagnóstica se refuerza al demostrar la alteración del metabolismo del Fe a través de la elevación de la ferritina sérica e hiepersaturación de la transferrina (14, 15).
Es imprescindible un alto nivel de sospecha en el médico que trata estos pacientes, ya que el cuadro descripto es relativamente inespecífico y se enmarca en el síndrome de una insuficiencia hepática neonatal. Esto obliga a realizar un ejercicio diagnóstico rápido en el contexto de un paciente gravemente enfermo. En tal sentido, es útil recordar que la Hepatitis Aloinmune es la causa individual más común de insuficiencia hepática en esta etapa de la vida (16).

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de certeza se basa en la demostración de los depósitos de Fe anormales, en presencia de una enfermedad hepática neonatal severa.
La siderosis extrahepática se demuestra en biopsias de mucosa bucal, con tinciones especiales sobre las glándulas salivales allí presentes (11). La presencia de Fe en los hepatocitos, en cambio, es un evento normal en el recién nacido dada la función hematopoyética del órgano en ese momento de la vida y no debería establecerse el diagnóstico basado en este hallazgo. El estudio del comportamiento del hígado y páncreas en la fase T2 de la RMI en donde se demuestra una menor intensidad de señal con respecto al bazo, puede tomarse como evidencia de la acumulación del metal. Aunque algunos autores lo recomiendan como primera elección, este método aún no ha sido validado formalmente, por lo que no se pueden establecer recomendaciones definitivas (17). La marcación de complejos de ataque de membrana (MAC) en la superficie de los hepatocitos es el signo patognomónico de la enfermedad, y podría, en el futuro, constituir la base del diagnóstico (fig. 2).

TRATAMIENTO

El cambio de paradigma ha provocado un giro definitivo en el tratamiento ofrecido a estos niños, y permite, por primera vez, la prevención de recurrencia en embarazos posteriores.
En efecto, la aceptación de la aloinmunidad como mecanismo fisiopatogénico abre la posibilidad de implementar el tratamiento en los embarazos considerados “de riesgo” (abortos recurrentes, muerte neonatal precoz, antecedentes de “Hemocromatosis Neonatal” en embarazos anteriores). La eficacia de administrar Inmunoglobulina EV desde la semana 18º del embarazo ha sido claramente demostrada. En su reporte original de 2004 Whitington y col. lograron el éxito (gestación completa y sobrevida de los recién nacidos) en 15/15 embarazos tratados de esa manera, vs 2/15 en las mismas madres durante embarazos previos no tratados (p 0.0009) (18). Estos datos, posteriormente confirmados y ampliados obligan a considerar el tratamiento con Inmunoglobulina profiláctica una práctica estándar en embarazos de riesgo para Hepatitis Aloinmune (19).
Un enfoque similar permite ofrecer al recién nacido la posibilidad de bloquear la lesión por IgG materna a través de la exanguinotransfusión (o plasmaféresis), asociada a la infusión de Inmunoglobulina EV. Publicaciones recientes han demostrado una neta superioridad en los resultados obtenidos con este tratamiento, en comparación al esquema clásico de quelante-antioxidante (20-22). El trasplante hepático, probablemente mantenga su rol como rescate de aquellos pacientes que no responden al tratamiento médico, aunque su implementación en este contexto es muy compleja y con resultados claramente inferiores a los obtenidos en niños mayores (23, 24). El uso de Deferroxamina y Prostaglandina debería desterrarse, ya que no han demostrado aportar ningún beneficio, en oposición al riesgo que plantean (25).

CONSIDERACIONES FINALES

El cambio de paradigma de la Hemocromatosis Neonatal hacia el modelo de Hepatitis Aloinmune está sacudiendo los cimientos sobre los que se asentó el diagnóstico y tratamiento de estos pacientes durante los últimos 50 años.
Este tipo de giro conceptual provoca inseguridad y duda durante la necesaria transición que le sucede. Sin embargo, la historia de la medicina (como toda disciplina científica) está construida en base a continuos cambios de paradigmas en los que el nuevo modelo propuesto ofrece una mejor explicación de los fenómenos observados, y es aceptado como verdad hasta que otro lo reemplaza.
El impacto que comienza a observarse en los mejores resultados terapéuticos obtenidos, y la posibilidad de prevenir la recurrencia de la enfermedad, obligan a todos los que participan en el cuidado de la embarazada y el niño recién nacido a aceptar el modelo de la Hepatitis Aloinmune. La magnitud de este impacto es aún difícil de medir.

BIBLIOGRAFÍA
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FIGURA 1:

A: Hepatitis Aloinmune: se observa un lobulillo con arquitectura severamente alterada por la presencia de necrosis hepatocelular difusa con puentes porta -porta, transformación gigantocelular y formación de rosetas. Hay un leve infiltrado inflamatorio y moderada esteatosis. Severa colestasis hepatocanalicular (H & E x 200).
B: Fibrosis extensa con formación de nódulos (Tricrómica x 200)
C: Hígadpo explantado del mismo paciente: importante reducción del tamaño de la glándula asociada a una grosera alteración de la estructura macroscópica con macronódulos y fibrosis. La colestasis se evidencia por el color verdoso de la superficie.

FIGURA 2:

Inmunomarcación para MAC: positividad difusa en la superficie de todos los hepatocitos visibles (x 400). 

 

 

 

 

 

 

Dr. Fernando Alvarez

Dr. Alejandro Costaguta

 

 

 

 

 

 

 

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