Fibrosis hepática. Evaluación no invasiva

Introducción

La presencia intra-hepática de cierta cantidad de tejido fibroso es un hecho fisiológico. El hígado sano posee una matriz fibrosa, cuyo rol es el de “sostén” de los diversos componentes del órgano: celular (hepatocitos, células estrelladas, endoteliales y de Kupffer) y vascular-biliar (vasos portales/ arteriales/linfáticos y el segmento intrahepático de la vía biliar). Esta matriz está formada por fibras de reticulina, fibras elásticas, fibronectina y varios tipos de colágeno. Se localiza principalmente en los espacios porta, alrededor de las venas centrales y en la cápsula de Glisson, representando ~0.5% del peso hepático total.
Normalmente, la síntesis de tejido fibroso guarda equilibrio con su degradación. Sin embargo, la injuria hepática persistente, originada en múltiples etiologías, puede alterar esta homeostasis y causar una acumulación patológica, progresiva de colágeno que puede ser objetivada en distintas etapas de las enfermedades hepáticas crónicas.  

Consecuencias del aumento patológico de la fibrogénesis

El incremento de tejido fibroso en el hígado puede ser de magnitud variable. Entre los extremos de un hígado sano y otro cirrótico existe una serie de estadios intermedios, dinámicos y progresivos, durante los cuales se generan las bases estructurales y funcionales de las principales complicaciones de la cirrosis: hipertensión portal e insuficiencia hepática. Evidencias de una, otra o ambas se hacen presentes en cierto punto de la evolución de las hepatopatías y son: el desarrollo de várices esofágicas, el sangrado variceal, el sindrome ascítico, la encefalopatía porto-sistémica, la ictericia y el cáncer primitivo de hígado, entre las más frecuentes. Estas complicaciones/descompensaciones se presentan cuando la presión portal (PP) (VN: £5 mmHg) supera el valor de 10 mmHg, a partir del cual los pacientes presentan “hipertensión portal clínicamente significativa” (HPCS). Si bien la PP >5 mmHg ya define la existencia de hipertensión portal (HP), mientras ésta permanece entre 6 y 10 mmHg las complicaciones/descompensaciones no se manifiestan. Este marco hemodinámico, denominado “hipertensión portal sub-clínica” (HPSC), es habitualmente el más prolongado en la historia natural de las enfermedades hepáticas crónicas y coincide con un período clínicamente silente, excepto en determinadas enfermedades (ej. cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmune). El diagnóstico de las hepatopatías en esta etapa temprana es el mayor desafío de la hepatología moderna. En consecuencia, es necesario que la semiología, la clínica, los estudios humorales e imagenológicos, se complementen con nuevas metodologías diagnósticas que permitan evaluar con reproducibilidad el grado de fibrosis hepática.

Diagnóstico de las hepatopatías

Ante la evidencia de várices esofágicas, sangrado variceal y/o signos de ascitis, el diagnóstico de cirrosis hepática con HPCS es relativamente simple. Por el contrario, las enfermedades en etapa más temprana presentan mayores dificultades diagnósticas, por su habitual falta de signos y síntomas.
El tratamiento de las hepatopatías en la etapa precoz permitiría, potencialmente, frenar su evolución e incluso revertir, parcial o totalmente, las alteraciones estructurales y funcionales, consecuencia de la injuria crónica.
El diagnóstico temprano es la síntesis de un ejercicio que combina variables epidemiológicas, clínicas, humorales e imagenológicas.  Obviamente, todos los etilistas crónicos y los pacientes obesos deberían ser evaluados. En ciertas enfermedades (ej. enfermedad de Wilson, hemocromatosis, hepatitis crónica autoinmune) las manifestaciones extra-hepáticas no son patrimonio exclusivo de estadíos avanzados y ayudan al diagnóstico. Lo mismo puede observarse en la infección crónica por VHC, la cirrosis biliar primaria y la colangitis esclerosante primaria.
Los pacientes pueden referir astenia y malestar abdominal superior. La hepato-esplenomegalia, de estar presente, es un elemento de importancia. Este “primer acercamiento” es complementado con estudios humorales que reflejan funcionalismo hepático, junto a marcadores específicos que traducen etiología y/o diagnóstico. Sin embargo, una segunda etapa, basada en la evaluación endoscópica, histopatológica y hemodinámica pudiera ser necesaria. Toda información adicional aportada por el estudio ultrasonográfico con eco-Doppler debe ser considerada.

Diagnóstico de la fibrosis hepática

Diagnóstico invasivo:
No hay dudas acerca de que la histología hepática sólo puede evaluarse con exactitud a través de una punción biopsia hepática. Los datos que surjan de la misma pueden ser esenciales para la adopción de decisiones terapéuticas en las enfermedades hepáticas más frecuentes (HCV, HBV, Alcohol y NASH) así como también para establecer un pronóstico.
Sin embargo, la biopsia, habitualmente realizada a través de la vía intercostal, presenta algunas limitaciones. Estas incluyen cuestionamientos, en parte relacionados a la presunta necesidad estricta de la misma, como en casos de hepatitis C (genotipos 2 y 3) que presentan ~80% de respuesta positiva al tratamiento. Estas restricciones también incluyen a las otras patologías antes mencionadas, en las que la biopsia no es absolutamente necesaria para iniciar una terapéutica (HBV y alcohólicos). Además, y al margen de los hallazgos histológicos, no existe un tratamiento específico para el NASH.  
Por otra parte, la PBH no está exenta de riesgos. Si bien estos son de escasa incidencia, restringen su aprobación por parte de los pacientes y limitan su indicación por parte de algunos médicos. Otro aspecto de la biopsia hepática es su representatividad, dado que un cilindro satisfactorio (15 mm de longitud y por lo menos 5 espacios portales) sólo representa, en el mejor de los casos la 1/50.000 parte del hígado. Finalmente, el costo y la variabilidad intra e inter-observador, factibles en la interpretación, suman a la lista de restricciones hoy argumentadas, y debatibles, respecto de la punción biopsia hepática.
En consecuencia, se impone la necesidad de desarrollo y aplicación de técnicas que permitan interpretar alteraciones estructurales hepáticas de manera no invasiva.

Diagnóstico no invasivo:

Evaluación no humoral.
Ultrasonografía: La ecografía de alta resolución no es de mayor utilidad para el diagnostico de fibrosis hepática. Si lo es en la etapa cirrótica de la enfermedad, cuando pueden observarse nódulos en el parénquima e irregularidades en el borde hepático, principalmente en su lóbulo izquierdo. Las modificaciones vasculares habitualmente descriptas con estudio Doppler también se asocian a cirrosis y no a estadios incipientes de fibrosis.
Fibroscan: Es una técnica ultrasonográfica basada en la elastografía, que mide la velocidad de propagación de ondas elásticas a través del hígado. Carece de efectos secundarios y puede realizarse en ~15 minutos. La elastografía evalúa el grado de elasticidad de un tejido utilizando una onda de ultrasonidos (5 MHz) y un pulso mecánico de vibración de baja frecuencia (50 Hz). Se envía el pulso mecánico, que inicia una onda de ultrasonidos que se transmite por el hígado y mide la velocidad de propagación de la onda elástica. Esta velocidad es función de la elasticidad/rigidez del parénquima hepático: a mayor rigidez, mayor velocidad en la difusión de onda. El resultado se expresa en unidades de kilopascal (kPa) y, de acuerdo a ello, es posible establecer fases en el grado de evolución de la fibrosis. Valores inferiores a 7 kPa son equivalentes a grados de fibrosis 0 y 1, mientras que hallazgos superiores a 12 kPa implican grados avanzados de fibrosis, asimilables a un grado 4 de la biopsia hepática. Los valores intermedios definen una “zona gris”, equiparable a hallazgos histológicos clasificables como grados 2-3 de fibrosis hepática. En este último rango de resultados es difícil extrapolar los resultados del fibroscan a la presencia/ausencia de hipertensión portal clínicamente significativa y/o várices esofágicas
Una ventaja del fibroscan respecto de la punción biopsia es que los datos registrados corresponden, en promedio, a los de un cilindro hepático de 1 cm de diámetro por 2 a 4 cmts de longitud, volumen significativamente mayor al representado por la muestra biópsica. Entre las desventajas, están las limitaciones de su aplicación en pacientes obesos, ascíticos, con actividad necro-inflamatoria hepática, colestasis intra o extra hepática y la congestión pasiva del órgano causada por insuficiencia cardíaca. Los estudios deben realizarse con un ayuno mínimo de 6 horas.

Evaluación humoral.
La fibrosis hepática puede estimarse utilizando parámetros bioquímicos convencionales. Sin embargo, estos resultados son mejor reflejo de las consecuencias del daño hepático que de la intimidad histológica del mismo. La mayor parte de estos estudios corresponden a pacientes con enfermedad avanzada y los datos no son suficientemente sensibles como para identificar grados mínimos de fibrosis. Los marcadores más utilizados y combinados son: la edad, las plaquetas, la relación AST/ALT y el tiempo de protrombina. La sensibilidad diagnóstica mejoró significativamente al combinar estos parámetros humorales con biomarcadores de fibrosis. En consecuencia, se han establecido diversos Índices o Scores, para la evaluación de la fibrosis en ciertas hepatopatías (fundamentalmente pacientes con hepatitis crónica C).

El Fibrotest® y el ActiTest® han sido recientemente incorporados en nuestro medio como herramientas diagnósticas y esta breve información está orientada a analizar su potencial utilización y eventuales beneficios.

Antecedentes: FibroTest y ActiTest han sido evaluados en pacientes infectados con virus de hepatitis C (VHC) y virus de hepatitis B (VHB), además de pacientes con esteatosis hepática [de origen alcohólico (EHA) y no alcohólico (EHnA)]. FibroTest y ActiTest evalúan grados de fibrosis e inflamación; respectivamente, en las patologías de origen viral. El estudio inicial, publicado en 2004, incluyó 323 pacientes y desde entonces ha se han repostado numerosas experiencias relacionadas a ambos scores.  

Componentes: Ambos tests se realizan en una muestra de sangre y combinan 5 marcadores indirectos de fibrosis (alfa-2-macroglobulina, haptoglobina, apolipoproteína A1, bilirrubina total y gama glutamil transpeptidasa) para FibroTest y agrega la determinación de ALT, para ActiTest.
Alfa-2 macroglobulina: es una proteína de origen hepático, cuya síntesis y concentración sérica aumentan en la fibrosis. Ejerce un efecto inhibitorio sobre determinadas colagenasas y en consecuencia, la fibrosis se incrementa por una menor degradación de la matriz extracelular.
Haptoglobina: es otra proteína de síntesis hepática, cuya concentración disminuye durante la fibrogénesis. Esta reducción es independiente de la hemólisis o del la insuficiencia hepática.
Apolipoproteína A1 (ApoA1): también de origen hepático. Su concentración sérica disminuye en la fibrosis por dificultades en su excreción y una menor transcripción.
Bilirrubina total: su concentración puede incrementarse en la fibrosis, por modificaciones inducidas en sus transportadores.
Gama glutamil transpeptidasa: es una enzima de origen hepático, cuya concentración puede incrementarse durante la fibrosis. El mecanismo de este incremento es desconocido.
Alanina amino transferasa (ALT): enzima de origen hepático que aumenta en sangre durante procesos necro-inflamatorios de origen hepático.

Valoración: Numerosos estudios avalan la capacidad del FibroTest para evaluar el grado de fibrosis hepática, tanto en infectados con HCV así como en co-infectados HCV-HIV. Scores avanzados se relacionan con la presencia de várices esofágicas y cirrosis hepática. También se ha planteado su utilización para evaluar la progresión/regresión de fibrosis en respuesta a la terapéutica. Las causas principales de falla del Fibrotest fueron: enfermedad de Gilbert y hemólisis. Otro aspecto interesante es su valor complementario con el Fibroscan, dado que la utilización conjunta limitaría aun más la indicación de la punción biopsia hepática.
En síntesis; la punción biopsia hepática brinda una información exacta, aunque limitada y sujeta a error de muestreo, en diversas enfermedades hepáticas en las que hasta ahora estaba formalmente indicada. Sin embargo, su costo y eventuales riesgos han derivado en la necesidad de desarrollo de técnicas no invasivas, simples y accesibles. La creciente incidencia de las hepatopatías, particularmente asociadas al síndrome metabólico y a la infección por HCV justifican la necesaria disponibilidad de estas metodologías diagnósticas, aplicables a la evaluación dinámica de las enfermedades y sus respuestas terapéuticas.

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