Manejo de la reactivación del virus de la hepatitis B en pacientes sometidos a tratamiento inmunosupresor.

El siguiente articulo escrito por el Dr. Fernando, publicado en la revista Actualizaciones en Hepatologia.

Introducción

Cifras aproximadas muestran que alrededor de un tercio de la población mundial ha estado en contacto con el HBV y 350 millones de personas en el mundo padecen una he- patitis B crónica (1). Esta elevada prevalencia tiene mar- cadas variaciones geográficas que oscilan desde 0,2% hasta 15% en las zonas con mayor endemicidad (sud este asiático y amazonas brasilero) (2,3). Debido al alto por- centaje de individuos portadores de algún marcador para HBV, no es inusual que tanto los que curaron la infección como aquellos que permanecerieron portadores del antí- geno de superficie (HBsAg), necesiten en algún momento de su vida ser tratados con drogas inmunosupresoras. La reactivación del HBV es una complicación bien recono- cida en pacientes que reciben tratamiento inmunosupre- sor, con o sin esquemas que contengan quimioterapia antineoplásica. Los compuestos implicados con mayor frecuencia son los corticoides, los agentes biológicos y los fármacos utilizados para la quimioterapia del cáncer. La frecuencia en que esta complicación aparece reporta- da en la literatura es variable y se encuentra dentro de un amplio rango que oscila entre el 5% y el 50% (4). La mayoría de los casos publicados pertenecen a pacientes trasplantados con órganos sólidos o médula ósea; aque- llos en tratamiento quimioterápico, ya sea por enferme- dades onco-hematológicas o tumores y por último, enfer- mos que reciben drogas inmunosupresoras potentes como son los agentes biológicos (anti-TNF alfa y anti CD20), habitualmente utilizados en enfermedades de tipo autoin- mune (artritis reumatoidea) (5-7).

Definiciones

Para entender las características de la reactivación del HBV, debemos conocer en profundidad el comportamiento de la historia natural de la infección viral crónica. Existen cuatro diferentes fases dinámicas de la enfermedad por HBV (inmunotolerancia, inmunoclearance, portador inac- tivo y reactivación) que están asociadas a una duración variable de tiempo que dependerá de la aparición de una seroconversión espontánea (10-15%). Este proceso es uni- direccional y depende de la interacción entre tres compo- nentes: el virus, los hepatocitos y la respuesta inmune del huésped (8). La inmunosupresión afecta a uno de estos componentes (respuesta inmune) perturbando de esta for- ma el normal funcionamiento de este mecanismo y alteran- do la historia natural (reactivación) (9). Definimos hepatitis B inactiva (también llamada estado de portador inactivo) a una fase de la enfermedad que se caracteriza por niveles muy bajos o indetectables de HBV DNA (inferiores a 2.000
UI/L), valores normales de aminotransferasas y un perfil serológico caracterizado por presentar HBsAg positivo, HBeAg negativo y anti-HBeAg positivo. Definimos hepatitis B resuelta a aquellos pacientes que padecieron la enfermedad aguda y negativizaron el HBsAg. También este grupo presentará en el perfil serológico un anti-HBeAg positivo asociado a un HBeAg negativo como respuesta a la se- roconversión. Es frecuente la presencia de un anticuerpo anti-HBsAg a título elevado varios meses posteriores a la desaparición del HBsAg, el cual protegerá de "por vida" al paciente frente a nuevos inóculos del HBV. Un pequeño porcentaje de estos casos que creemos "curados", conti- núan con una infección oculta. Esto significa que a pesar de presentar un HBsAg negativo, estos individuos presen- tan un HBV DNA detectable en plasma y/o hígado, en for- ma de DNA circular, cerrado y covalentemente (ccc DNA). Estos dos estados: a) el portador inactivo y b) la infección B oculta, representan los grandes grupos de riesgo donde puede tomar lugar la reactivación del HBV bajo cualquier circunstancia de inmunodepresión (9,10).

Reactivación del HBV

La reactivación de la hepatitis B se define como la abrup- ta reaparición o aumento de la replicación del HBV en un paciente con hepatitis B previamente resuelta o inactiva respectivamente. Llamamos reaparición viral a la presen- cia del HBsAg en un paciente previamente HBsAg nega- tivo ("curado") y aumento de la replicación viral al incre- mento de al menos 1 Log, o bien la aparición de un HBV DNA > 2.000 UI/ml, en aquellos individuos previamente rotulados como portadores inactivos (9). La aparición de reactivación es mucho mayor en portadores inactivos del HBV (24-78%) comparada con los individuos portadores de HBsAg negativo/Anti-HBcAg positivo (llamados "cu- rados") (1-10%) (7). Esta reaparición o aumento de la replicación viral está frecuentemente acompañada por un incremento en los niveles de transaminasas de al menos tres veces el valor basal (12). Este cuadro "hepatítico" se asocia a una alta tasa de mortalidad que varía en- tre el 15-40% (7).

Factores de riesgo

Varios son los factores de riesgo que han sido identi- ficados en la reactivación de la infección por HBV. El sexo masculino, pacientes jóvenes, ausencia de anti- HBsAg, HBeAg positivo, presencia de HBsAg positivo asociado a una elevación de ALT y una carga viral ele- vada >20.000 UI/L, figuran entre los más frecuentes. Por otra parte, los esquemas de tratamiento que inclu- yan rituximab o utilicen concomitante tratamiento con corticoides se asocian a mayor chance de reactivación (13) (Tabla 1). Además, el riesgo es mayor en perso- nas portadoras de enfermedades onco-hematológicas y en aquellos individuos que recibieron un transplante de médula ósea (7) comparado con lo observado en los por- tadores de tumores sólidos (14) (Tabla 2).


Las drogas inmunosupresoras clásicas de administarcion oral (azatioprina, metotrexate) son utilizadas desde hace varias décadas en múltiples enfermedades autoinmunes y trasplante de órganos. Si bien estos agentes pueden indu- cir una reactivación del HBV, lo hacen con una frecuencia marcadamente inferior (publicaciones aisladas) a lo que ocurre con la utilización de farmacos quimioterápicos más potentes (7). Los corticoides, las antraciclinas y los nuevos anticuerpos monoclonales (infliximab, rituximab, etanercept, etc.) son los compuestos implicados con ma- yor frecuencia en casos de reactivación (15). La adminis- tración de corticoides puede favorecer la replicación viral y el consecuente daño hepatocelular. Este mecanismo de daño es debido a que el HBV tiene un sitio específico de unión con el receptor para los corticoides, situación que estimula la expresión de genes que favorecen la replica- ción viral (16), aumentando de esta forma la producción de HBsAg, HBeAg y HBV DNA. Este concepto se vio re- forzado recientemente por los resultados de un trabajo que mostró que la reactivación del HBV fue favorecida por el agregado de esteroides (38-72%) en un grupo de pacientes que realizaron tratamiento con drogas quimioterápicas, los cuales mostraron mayoritariamente un tipo de injuria hepatocelular moderada y severa (17).

Se han descrito además reactivaciones asociadas a cor- ticoterapia tanto en pacientes portadores de HBsAg po- sitivo como así también en HBsAg negativo. Las dosis promedio de esteroides utilizada según las diferentes publicaciones fueron de 1mg/kg/día al inicio del trata- miento asociado a dosis decrecientes posteriores por un corto período de tiempo o bien la administración de 10 y
30mg/día continuados durante 5 a 8 meses (18).

Con respecto al metotrexato, si bien luego de la suspen- sión del mismo también se han descripto casos de reac- tivación del HBV, no es una de las drogas consideradas de alto riesgo. Este evento forma parte únicamente de comunicaciones aisladas. La mayor parte de los repor- tes que describieron una reactivación del HBV con este compuesto, estuvieron relacionados a la combinación de corticoides y metotrexate.

La llamada "terapia biológica" forma parte de uno de los más potentes disparadores de la reactivación del HBV. Este tipo de tratamiento esta compuesto por 4 grupos de fármacos que son clasificados según su mecanismo de acción como: a) anti-citoquinas inflamatorias, b) anti-lin- focitos, c) inhibidores de la migración y adhesión leuco- citaria y d) drogas con efecto anti-inmunoglobulinas (19).

El primer grupo (anti-citoquinas inflamatorias), incluye a los inhibidores del Factor de Necrosis Tumoral alfa (FNTa) representados por el infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab y certolizumab. Todos estos compuestos son utilizados en el tratamiento de varias enfermedades reumáticas (artritis reumatoidea, artritis psoriásica, psoriasis, espondilitis anquilosante) ade- más de algunas enfermedades inflamatorias intestinales (enfermedad de Crohn) (20). El TNF alfa tiene un rol directo en la supresión de la replicación del virus B (in- duce apoptosis y participa en el mecanismo de lisis de hepatocitos infectados por LT CD8+), por lo tanto, la ad- ministración de un anti-TNF alfa produce una vigorosa inhibición de la respuesta inmune contra el HBV. Esta situación favorece la replicación viral y la expresión de grandes cantidades de HBeAg en la superficie de los hepatocitos. Cuando la administración de los anti-TNF alfa es suspendida, se dispara un cuadro de reconstitución inmune que tiene como blanco los hepatocitos y esta caracterizado por una necrosis hepatocelular asociada a diferentes grados de severidad (21,22).

Para nuestro conocimiento se han descripto al menos 20 casos  de  reactivación  de  HBV asociados   a  la  adminis- tración  de  infliximab.  Ocho  de  los pacientes  padecían una enfermedad  de Crohn,  6  fueron portadores de una artritis reumatoidea, 5 tuvieron una espondilitis anquilo- sante, 1 padecía  una enfermedad  de Still y 1 enfermedad psoriásica. El 20% presentó un cuadro  de hepatitis fulmi- nante (23).

Únicamente  7  pacientes  tratados  con  etanercept  y aso- ciados  a  un cuadro  de reactivación  por  HBV fueron co- municados en los últimos años (5 en portadores inactivos del HBV, 1 en hepatitis crónica B, 1 con enfermedad  HBV oculta).  Ninguno  de  los casos  presentó  un  compromiso hepático  de  jerarquía. Por otra  parte,  un reporte  sobre la participación  del adalimumab en 3 casos tratados  por enfermedades reumáticas  tampoco  comunicó algún  gra- do de severidad  clínica. Ambos compuestos son bastan- te seguros  y culpables  de un porcentaje  de reactivación marcadamente inferior cuando  se lo compara  con el in- fliximab (24).

El  rituximab  por  su parte,  es un anticuerpo  monoclonal anti  linfocitos B  utilizado  en  colagenopatías y  trombo- citopénias autoinmunes (1). Los linfocitos B juegan  un rol crucial  en  la  respuesta  inmune  contra  el HBV. Además de neutralizar  anticuerpos,  son células presentadoras de antígenos que a su vez mejoran la respuesta citotóxica de los linfocitos T CD8. Por lo tanto, su inhibición disminuye drásticamente  la función del sistema inmune favoreciendo la  replicación  del HBV. La reactivación  viral en pacien- tes  tratados  con rituximab esta frecuentemente  asociada a  cuadros  de hepatitis  B  severa  y fulminante en un alto porcentaje  de  los casos  (50%). Este fármaco  pareciera tener un mayor riesgo de reactivación  que el resto de los agentes  biológicos (25).

En otro estudio de diseño retrospectivo, el 80% de los pa- cientes tratados  con rituximab sin profiláxis para  el HBV experimentaron  una reactivación del virus, incluyendo un caso  con  evolución fatal.  En esta  misma  comunicación, los autores  describen  que un 4% de los casos portadores de  HBsAg  negativo/anti-HBcAg  positivo  desarrollaron una  hepatitis B  "de  novo",  donde  debido  a  la magnitud del daño  hepático  se documentó  el fallecimiento de dos pacientes  (26).

Otra publicación proveniente de Asia sugiere que la aso- ciación  de  rituximab  y corticoides  puede  favorecer  aún más  la  reactivación  del  HBV. En este  estudio  se  inclu- yeron  pacientes  con linfoma,  donde  la única  diferencia significativa  entre  el grupo  asociado  a  reactivación  del HBV vs los que no la experimentaron, fue el agregado de corticoides al tratamiento  con rituximab (27).

Fases de la reactivación

La reactivación  comienza  en general  en forma brusca  y puede ser dividida en tres fases: 1) replicación, en la cual existe un aumento  en los niveles séricos de HBV DNA, la cual se produce  durante  períodos  de intensa  inmunosu- presión.  2) hepatitis,  aparece entre 2-3  semanas  poste- riores a la fase de replicación y está caracterizada por la elevación de las transaminasas con o sin síntomas de en- fermedad  hepática.  Esta etapa coincide con la suspensión de la inmunodepresión  y la concomitante  reconstitución inmune. En algunos casos este período de la reactivación está caracterizado por injuria hepática  de tipo severo o fulminante (aparición  de encefalopatía hepática  y coagu- lopatía).  Si el paciente  supera  esta complicación,  pasa  a la fase 3) de recuperación, donde los niveles de HBV DNA y las  transaminasas retornan  a  los valores  basales  (9). Desde el punto de vista serológico el paciente  puede cur- sar  con anti-HBc de tipo IgM a  título bajo  y en algunos casos estar asociado  a la reaparición de HBeAg (28). En ocasiones,  la reactivación  es únicamente  virológica  (in- cremento  del HBV DNA) con ALT/AST dentro  de niveles normales.  Este cuadro  de laboratorio  puede  ocurrir si el paciente  no presenta  una  reconstitución  inmune  lo sufi- cientemente vigorosa como para causar daño histológico, a pesar  de los niveles elevados en la carga  viral del HBV (HBV DNA cuantitativo). Ésta es una  situación frecuente en el paciente  trasplantado y tratado  con drogas  inmu- nosupresoras  por largos períodos  de tiempo. Por último, en algunos  casos,  la fase  de  hepatitis  se prolonga  y se establece  un  cuadro  de  hepatitis  crónica  caracterizada por un nivel de viremia persistente asociado  a una intensa actividad  bioquímica  en las enzimas de citólisis (29).

Manifestaciones clínicas

Las manifestaciones  clínicas pueden  ser variadas  y pen- dular  desde  una  infección  asintomática   hasta  el  desa- rrollo de una hepatitis fibrosante colestásica severa o fulminante. En la parte media del espectro se encuentran cuadros  intermedios  caracterizados por  hepatitis  clínica con diferentes grados  de sintomatología  y evolución (fa- tiga, malestar y/o  ictericia). Los pacientes  que presentan ictericia  pueden  asociar  en  su  evolución  una  alta  tasa de mortalidad  (20%). Menos frecuente es la reactivación subclínica vinculada  a un cuadro  de resolución espontá- nea o bien el paso a la cronicidad  sin que este haya sido detectado  (9).

La reactivación  del HBV se manifiesta frecuentemente en el período  de inmunodepresión  o bien alrededor  de la fi- nalización  del tratamiento,  debido a que en general  tiene que transcurrir  un determinado  período  de tiempo para que ocurra  la reconstitución inmune y el ataque  al tejido hepático  (fase de hepatitis) (30).

El tiempo de latencia  entre el comienzo  de la terapia  in- munodepresora y la reactivación  del HBV puede  oscilar entre  1  y 36  meses en pacientes  portadores del HBsAg (rango más frecuente: 1 - 4 meses) (9).

Tratamiento

Actualmente contamos  con 7 drogas  aprobadas para  el tratamiento  de la hepatitis  B, dentro  de las cuales  2  de ellas  (interferones)  presentan   actividad  inmunomodula- dora  y las restantes  (nucleos(t)idos) efecto antiviral.  Ha- bitualmente para  la profilaxis como para  la terapia  de la reactivación  del HBV se utilizan los nucleos(t)idos análo- gos (lamivudine, adefovir, entecavir, tenofovir y telbivudi- na) debido a que el interferon por su efecto inmunomodu- lador puede empeorar  el cuadro citolítico. Existen actual- mente dos estrategias  de tratamiento: 1) profiláctico, y 2) terapia  de rescate  una  vez detectada  la reactivación  de la enfermedad  por HBV. En este último escenario,  el pri- mer paso luego de diagnosticada la reactivación del VHB es suspender  la inmunosupresión,  aunque  esta conducta pueda  afectar  la eficacia  del tratamiento  de la enferme- dad  de base.  Seguidamente  se debe  indicar  una  droga con efecto antiviral y con potencia  suficiente como para descender  rápidamente la carga  viral.

No existe un tratamiento estándar  para  los casos de reac- tivación de HVB post-quimioterapia y las drogas  más uti- lizadas  a  lo largo  de  esta  revisión de  la literatura  han sido la lamivudina y el adefovir.

La lamivudina  fue  más  utilizada  que  el  adefovir.  Este compuesto  es capaz  de inhibir la replicación  viral (tra- tamiento profiláctico) además  de revertir la reactivación una vez disparada (tratamiento  de rescate).  Sin embar- go,  a  pesar  de la implementación  de la terapia  de res- cate con lamivudina,  estos pacientes  presentan  una ele- vada  tasa de mortalidad  (36%) (7). Esta cifra realmente preocupante plantea varios puntos de discusión. Por una parte, estamos  indicando  una  droga  con baja  potencia antiviral y por otra,  asociada a  una  pobre  barrera ge- nética.  Estas dificultades hacen  que este compuesto  sea una  herramienta   poco  efectiva  en  un  gran  número  de casos con indicación de rescate farmacológico  (9). Ade- más  debemos  tener  el concepto  de  que  el tratamiento profiláctico en los pacientes  con riesgo  de reactivación es  siempre más efectivo que indicar estos fármacos  una vez  que  la  reactivación  se  hizo,  ya  sea  en  la  clínica como en el laboratorio  hepático.  Por todo lo expuesto, está bien establecido  que el tratamiento  empírico profi- láctico antiviral, previo al comienzo de la inmunosupre- sión, es altamente superior a diferir la terapia  hasta que la reactivación  tome lugar (30-33).

En una revisión de 8 estudios retrospectivos de pacientes HBsAg positivo que fueron sometidos a quimioterapia, la reactivación  del HBV ocurrió  en 2,4% de  los casos  que recibieron  profilaxis  con  lamivudina  comparado con  el
56%  que  no  recibió  tratamiento.   Una  situación  similar ocurrió cuando analizamos otros 4 trabajos  prospectivos, donde  la reactivación  del HBV se desencadenó en el 4% de  los pacientes  que  recibieron  tratamiento  profiláctico vs el 28% que  no fue tratado  (25).  Resultados similares fueron  observados   en  un  ensayo  prospectivo  y contro- lado  que  mostró  un  53%  de  reactivación  en  los  casos tratados  con quimioterapia sin profilaxis (7% de morta- lidad),  vs la  ausencia   de  reactivación  en  aquellos  pa- cientes que recibieron lamivudina profiláctica (33). Estos datos  dejan  pocas  dudas  de  que  la terapia  profiláctica con lamivudina disminuye significativamente la reactiva- ción del HBV (25,34-38).

La terapia  profiláctica debe iniciarse entre las 2-3 sema- nas previas al comienzo  de la droga  inmunosupresora y se debe  continuar  durante  varios meses posteriores  a  la terminación del tratamiento,  hasta  que el sistema inmune esté restaurado  completamente.  La mayoría  de los estu- dios recomiendan  continuar  no menos de 3 meses luego de finalizada  la inmunosupresión.  A pesar de que este es un número empírico, no existen estudios que avalen  que la profilaxis más allá de este tiempo muestre mejores re- sultados.  Es importante  tener en cuenta que la presencia de algunos factores de riesgo refuerzan  aún más la utili- zación  de la terapia  profiláctica  (alta carga  viral basal, uso de  rituximab  y pacientes  sometidos  a  trasplante  de médula ósea).  La recomendación  de un grupo de investi- gadores  es continuar  hasta  completar  6-12  meses poste- riores a  finalizada  la inmunosupresión.  No obstante,  se deberá  controlar muy de cerca y con monitoreo del HBV DNA y ALT a los pacientes con mayor riesgo de reactiva- ción para  prevenir una recaída  bioquímica  y clínica (1). Considerando la alta tasa de mortalidad  que se asocia  a la  reactivación  del HBV durante  un tratamiento  inmuno- supresor, es necesario  evaluar el uso de fármacos con un efecto antiviral potente, efectivo y asociado  a una baja  o nula posibilidad  de generar  mutantes resistentes cuando sean indicados  por largos períodos  de tiempo (1).

El entecavir y el tenofovir forman parte de este grupo de agentes nucleo(t)sidos y están asociadas a una alta barrera genética (baja tasa de producción de mutantes resistentes). Ellos son consideradas actualmente los dos compuestos de elección en el tratamiento de la hepatitis crónica B, a pesar de que existen solo datos muy limi- tados en la literatura sobre la utilización de tenofovir o entecavir para tratar cuadros de reactivación asociados al HBV (39,40). Las recomendaciones originadas en con- sensos y guías internacionales avalan su uso siempre y cuando la quimioterapia o la inmunosupresión sean ad- ministradas por tiempo prolongado; como es el caso de aquellos pacientes que reciben esquemas con infliximab en semana  0, 2 y 6, seguido de un período  de mantenimiento  cada  8 semanas  (33,41).

La combinación  de  drogas  antivi- rales fue propuesta en pacientes cirróticos  con  HBV y en  enfermos cirróticos descompensados que re- cibirán un trasplante hepático (37). Esta combinación  debe ser evalua- da  para  el manejo  de la reactiva- ción,  especialmente   en  pacientes con severa alteración del sistema inmune y falla hepática,  debido  a que se observó que la asociación tenofovir/entecavir         puede      tener una acción más rápida  en la caída de  la  carga  viral del  HBV que  la que  se  puede  alcanzar utilizando cualquiera de las dos drogas por separado (45).

Las recomendaciones  no  son  tan claras  en lo que  respecta  a  la in- fección oculta debido  a que en es- tos casos el riesgo de reactivación es mucho menor. La mayoría de las comunicaciones  fueron  descriptas en  pacientes   onco-hematológicos o en trasplantados de médula ósea tratados  con rituximab  (7,41,42).

En este escenario libre de portación del HBsAg, se sugie- re un cercano monitoreo con carga viral del HBV (HBV DNA). Si detectamos en el seguimiento una reactivación virológica, estos pacientes deben recibir tratamiento con nucleo(t)sidos antes de que se desarrolle un compromi- so bioquímico y clínico evidente (Figura 1). Si bien no existe una opinión consensuada con respecto a utilizar profilaxis de rutina en estos casos, el tratamiento debe ser recomendado en aquellos que presenten factores de riesgo para la reactivación (43). Considerando el per- fil de eficacia y seguridad de los nuevos nucleosidos, el tratamiento profiláctico dirigido a los pacientes con infección oculta pareciera representar una estrategia razonable, especialmente en aquellos que necesiten ser medicados con un régimen basado en rituximab. Es im- portante tener en cuenta que el descenso en los niveles plasmáticos de anti-HBsAg también pueden presagiar la reaparición del HBsAg en pacientes recibiendo terapia inmunosupresora; situación por la cual esta determina- ción de laboratorio podría ser muy útil durante y en los
6 meses posteriores a la finalización del tratamiento. Afortunadamente, la determinación de la viremia por PCR en tiempo real es un método lo suficientemente sen- sible como para detectar precozmente cuales son los pa- cientes que se encuentran en riesgo de reactivación (12).

¿Cuáles son las recomendaciones de las guías internacionales con respecto  a la indicación de tratamiento?

European  Association  for  the  Study of the  Liver (EASL)
2009  (33).

Los pacientes portadores del HBsAg que se encuentran  en riesgo  de  reactivación  del HBV, especialmente  aquellos que reciban Rituximab y/o corticoides, deben recibir tra- tamiento con análogosnucleo(t)sido, independientemente del nivel de HBV DNA durante  el tratamiento  y hasta  12 meses luego de finalizada  la inmunosupresión. Existe una mayor experiencia  con la administración  de lamivudina, la cual puede ser indicada  en aquellos casos con un nivel bajo  de HBV DNA y durante  terapias  inmunosupresivas de corta duración  (menor posibilidad  de resistencia). Los pacientes que necesiten inmunosupresión por corto perio- do de tiempo y portadores de altos niveles de HBV DNA, deben  ser protegidos  con antivirales de alta barrera ge- nética y mayor potencia  antiviral (entecavir o tenofovir).

American Association for the Study of the Liver Diseases
(AASLD) 2009  (40).

Los pacientes  con HBV DNA basal  <2.000 IU/mL deben continuar tratamiento  con nucleo(t)sidos durante  6 meses luego  de  completar  el tratamiento  inmunosupresor  o  la quimioterápia. Los pacientes  con HBV DNA basal  eleva- do (>2.000  IU/mL) deben continuar tratamiento según las guías establecidas para los pacientes inmunocompetentes

Valor del screening previo al tratamiento  inmunosupresor

Un reciente  consenso  sobre  el uso de drogas  biológicas para  el tratamiento  de las enfermedades reumatológicas recomienda  realizar  screening a todos los pacientes  po- tenciales candidatos  para  recibir un compuesto biológico con efecto anti-TNF (44). Por lo tanto, el screening para marcadores del HBV (HBsAg, anti-HBc, anti-HBsAg) de- bería  ser absolutamente  obligatorio  en todos los pacien- tes que  recibirán  quimioterapia o  drogas  inmunosupre- soras.  Aquellos pacientes  donde  se documente  un perfil serológico negativo para  el HBV, deberán  ser evaluados para  vacunación.

Conclusiones

Los pacientes  portadores  de  HBsAg que  van  a  recibir quimioterapia o drogas  inmunosupresoras  tienen un alto riesgo  de  reactivar  el HBV (30-50%),  principalmente  si presentan  una  carga  viral basal  elevada  o si dentro  de los fármacos  indicados  se encuentran  los esteroides  o el rituximab.

La profilaxis anti-HBV se debe indicar siempre en los pa- cientes  HBsAg positivo.  Este tratamiento  debe  iniciarse entre  1-2  semanas  previas  a  la terapia  inmunosupreso- ra y continuarse  por  6-12  meses luego de finalizada  la misma. Se podrá  utilizar lamivudina en los pacientes que presenten  una baja  carga  viral y que serán  sometidos a tratamientos  por un período  de tiempo inferior a  1 año. Aquellos casos  que  superen  esta  cantidad  de  meses  de terapia, deberán  recibir tenofovir o entecavir para  evitar la aparición  de mutantes resistentes.

Los pacientes  HBsAg negativo,  anti-HBc positivo pueden ser portadores de una infección oculta por HBV con po- tencialidad  de reactivación.  Las evidencias  para  indicar profilaxis en este tipo de escenario  son insuficientes. Sin embargo, frente a pacientes con este perfil serológico asociado  a factores de riesgo (uso de rituximab), el trata- miento profiláctico con nucle(t)sidos análogos  puede  ser planteado.

Los inhibidores de TNF alfa (etanarcept, infliximab, y ada- limumab)  también  pueden  causar  una  reactivación  del HBV. Si bien la frecuencia de este evento parece  ser infe- rior a la generada por la quimioterapia, suele mostrar cifras similares cuando  es utilizado el infliximab (50-66%). La profilaxis  anti-HBV debiera   ser  indicada   cuando  se utilice este compuesto.

Por último, si bien aún no existen evidencias  sólidas que recomienden   realizar   tratamiento  profiláctico  de  rutina en  aquellos  casos  que  recibirán  terapia  con  etanercept y  adalimumab;  los  pocos  datos  existentes  indican  que estos pacientes también deberían recibir profiláxis con nucleo(t)sidos análogos.

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ISSN 1852-3994 / Actualizaciones en Hepatología 2012 Abril; 4(12):1-8.

 


 



 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dr. Joaquín Montero

Dr. Fernando Bessone

 

 

 

 

 

 

 

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