Las hepatitis virales en el aniversario de su cuarta década

Hugo Tanno
Profesor Titular de Gastroenterología
Director de la Carrera de Post Grado en Gastroenterología
Facultad de Medicina de la U.N.R.

La corta historia en el conocimiento de las hepatitis virales comienza cuando al promediar la década del sesenta se reconoce por primera vez uno de los agentes etiológicos responsables en el hombre: el virus B (VHB)

A partir de entonces, durante los treinta años siguientes la preocupación médica estuvo centrada en reconocer nuevos virus. La lista de los patógenos pareciera haberse limitado a los que se identifican con las cinco primeras letras del abecedario, ya que las reiteradas tentativas de los biólogos moleculares en descubrir nuevos agentes se ha visto frustrada en estos últimos años. En la actualidad son tibias las intenciones en buscarlos, ya que fueron muchas las desilusiones vividas al no encontrarse injuria hepática en los últimos virus propuestos. Resultante de ello fue el alto precio que pagaron las empresas farmacéuticas en el desarrollo tecnológico utilizado para las investigaciones que llevaron al descubrimiento del virus G de la hepatitis (VHG) y el virus transmitido por transfusiones (TTV).

Por contraste en estos últimos años ha crecido el conocimiento de los ya identificados, siendo útil hacer una reflexión sobre este aprendizaje.

El sistema inmune muestra su eficiencia al detectar el virus, destruir la célula infectada, y formar anticuerpos bloqueantes que condicionan la inmunidad por vida del individuo infectado. Desplaza este concepto la idea de injuria viral, reconociendo al propio sistema de defensa como factor determinante, tanto en la magnitud del daño como en la posibilidad de cura. Todos los virus hepatotrópicos tienen una estrategia común en su infección en el humano: perdurar y no matar.

El hígado es un órgano blanco para que los diferentes agentes virales puedan desarrollar su intención de perdurar, existiendo algunas condiciones que lo favorecen:

•  Es la víscera sólida de mayor capital celular del organismo, cuya perfusión está dada por una doble irrigación, que dificulta el daño por inmunocomplejos antígeno-anticuerpo.

•  Se encuentra estratégicamente ubicado para recibir en condiciones fisiológicas un constante turismo antigénico (bacterias y virus) del área esplácnica.

•  Es un órgano llamativamente tolerogénico en comparación con otros. Prueba de ello es la cantidad de interleuquina 10, citoquina que inhibe la respuesta inflamatoria, que supera la producción de otros órganos de la economía.

La suma de estas razones hace que el hígado sea una residencia ideal para aquel virus que pretenda inmortalizarse en el huésped infectado.

Los virus más simples, con ingenuas estrategias y sin capacidad de mutación, como el virus A (VHA) y el virus E (VHE) fracasan en su intento, sin lograr el objetivo de prolongar su residencia en el huésped. En ciertas ocasiones pueden encontrarse con huéspedes cuya respuesta inmunológica exagerada los desaloja a expensas de una gran necrosis. Este tipo de respuesta puede dar lugar a formas fulminantes.

Este concepto desplaza la idea de agresión del virus, por injuria producida por el propio sistema de defensa.

Dejando de lado al virus D (VHD) cuyo protagonismo va disminuyendo en el mundo al reconocerse su dependencia con el VHB, son este último y el VHC los que despiertan mayor interés para su estudio. Esta vocación es compartida por los médicos que los investigan, los pacientes que les temen y la industria farmacéutica que destina importantes inversiones para el desarrollo de nuevas drogas para su tratamiento.

Si bien la estrategia de ambos es diferente, la filosofía de cronificarse les ha dado resultado, ya que cientos de millones de infectados en el mundo son su mejor evidencia.

El VHB ha visto frustrado su objetivo de perdurar en la transmisión horizontal en el adulto, ya que el sistema inmune lo detecta con una buena respuesta de la inmunidad innata y con una función adecuada de las células dendritas favoreciendo de esta forma una eficiente respuesta de la inmunidad adquirida. Por el contrario con la transmisión vertical logra cronificar en más de un 95% de los recién nacidos infectados de madres portadoras. Para cumplir con este objetivo el VHB desarrolla una proteína (antígeno e) de bajo peso molecular que atraviesa la placenta y pasa al feto, induciendo una inmunotolerancia que impide el clearence viral en el recién nacido.

El VHC en cambio, ha pergeniado en el tiempo una serie de mecanismos por medio de los cuales consigue perdurar en el huésped infectado con mayor eficiencia. Desde su ingreso en la célula hepática las proteínas virales inhiben la respuesta de las células NK produciendo un defecto en la inmunidad innata. Asimismo disminuye la activación de las dendritas y con ello condiciona un déficit en la respuesta de la inmunidad adquirida. Esto le permite no solamente aumentar su replicación, sino que por la rapidez con que la hace, induce la formación de mutantes (quasiespecies) que favorecen su escape y hace ineficiente al sistema inmune en la formación de anticuerpos bloqueantes.

Como consecuencia de esta estrategia el sistema inmune deficitario en su respuesta, favorece la evolución a la cronicidad en la mayoría de los individuos infectados.

Recientemente se ha visto que el VHC induce por un lado mecanismos de apoptosis, pero paradójicamente por otro los inhibe, favoreciendo de esta manera su permanencia en la célula. Es esta condición que hace que en la evolución a la cirrosis se favorezca con el tiempo el desarrollo del hepatocarcinoma.

Este cambio en la interpretación de las enfermedades hepáticas causadas por virus ha modificado radicalmente su enfoque terapéutico.

El peligro de las formas fulminantes solo disminuirá al difundirse en el mundo las vacunas para el VHA y VHB. La evolución a la cronicidad en el VHB también está condicionada al uso de la vacunación en el recién nacido. Mientras tanto millones de pacientes crónicamente infectados esperan el recurso de nuevas terapéuticas cuyo objetivo final es la erradicación de ambos virus. Esta es por ahora más probable de conseguir en el tratamiento del VHC. El menor éxito conseguido en la erradicación del VHB, contrasta con las expectativas generadas en el estudio de nuevas drogas destinadas a disminuir la replicación viral.

En la entrada a la quinta década, el optimismo resultante de logros conseguidos en los últimos años de investigación, permite vislumbrar un futuro promisorio para nuevas terapéuticas.

 

 

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